验证管理与验证主计划

1验证管理与验证主方案2内容提示验证在我们的日常生活中应用验证的概念为什么要验证验证的目的GMP〔98〕对验证的要求验证的步骤验证方法的分类与选择验证的管理验证检查的方法与缺陷分析验证文件的要求验证主方案3验证在我们的日常生活中应用购置够买之前你要做什么？购置的时候你要做什么？购置以后你要做什么？4在买的时候的活动购置之前〔DQ：设计确认〕：选型〔功能、质量、外观、价位、品牌等〕经销商的选择〔信誉、方便性、可选性、折扣等〕采购方案和质量标准5在买的时候的活动购置时〔IQ：安装确认〕：检查外包装是否开封、包装完好性？实物检查，核对型号、外观检查？附件复核〔配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实〕说明书、保修卡的适宜6在买的时候的活动购置时〔OQ：运行确认〕〔插卡、装电池〕屏幕显示操作键测试菜单功能检查〔设置〕软件版本、状态确认网络连接通话测试短信测试7在买的时候的活动在购置后〔PQ：性能确认〕〔使用中〕电池使用情况通话质量使用功能稳定性8

什么是验证？证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能到达预期结果的有文件证明的一系列活动。9

为什么要进行验证？大多数过程不能100％加以证实；大多数产品不能100％进行测试；工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及计标准要求；保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。10

验证的目的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：标准要求提供高度的质量保证生产过程的稳定性、可靠性一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规保证产品质量费用节省/保证设备性能11

验证带来的好处提高生产率降低产品不合格率减少返工减少生产过场中的检验工作减少成品的检验工作降低客户投诉的发生12

验证带来的好处工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工艺生产技术能被更快转借生产和检验设备维修保养较为方便提高人员对过程的了解程度产品质量得到有效控制13*5701企业应有验证总方案，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证工程，制定验证方案，并组织实施。*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。*5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封〔分装〕系统。

GMP对验证的有关要求？14*5801生产一定周期后，应进行再验证。*5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

GMP对验证的有关要求？15

符合验证定义要求需要什么？文件依据验证主方案/验证方案/验证报告工艺过程持续稳定的高度保证进行各项参数的反复测试符合预定规格/质量属性验证主方案/验证方案中设定的可接受标准设计规格/操作参数/产品标准规格16验证的步骤验证主方案验证方案验证过程的实施验证报告验证工作的批准〔质量保证部门批准〕17GAMP4的‘V’–模式用户要求和标准功能标准硬件设计标准软件设计标准开发系统系统可接受测试硬件可接受测试软件测试系统回忆及验证报告用户测试用户要求和标准用户及供给商测试功能标准用户及供给商测试硬件供给商软件测试18URSHVAC/FDSDQIQ/OQCleanroom/FDSDQIQPQVMP净化系统的验证过程19验证范围根据药品及制造过程所需要的控制范围；设施、设备环境维护这些都需要合格的验证20需要那些验证？制造设备与产品接触的设备；要求进行广泛的IQ/OQ确认的。公用系统建筑物和非产品接触的设施；所需IQ/OQ确认程度略低。21需要那些验证？与产品直接接触的压缩空气、纯蒸气、水直接影响工艺的蒸气加热与冷却夹套22需要那些验证?与产品直接接触IQ必须进行：整体系统纯水系统、洁净压缩空气系统延伸系统管道、控制系统OQ必须进行：在设备使用点上的供给质量如：体积、压力、流量、温度、露点、枯燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。23需要进行那些验证？环境受控的环境制定不同的环境等级关键的控制参数温度/湿度气流、换气次数、压差高效过滤：微粒数量、微生物限度清洁剂、消毒剂的效果24需要进行那些验证？维护对关键人员的培训清洁程序和维护的SOP，应包括：规定时间间隔明确的操作说明文件的要求必要的清洁维护操作微生物的控制25常用的验证工程设备验证工艺验证清洁验证检验方法验证计算机验证26验证的分类验证策略前验证〔预验证〕同步验证回忆性验证再验证〔强制性、改变性、定期性验证〕初次验证验证时机27验证方法的适用性选择前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并到达设定要求的验证。新产品、新工艺、新设备等；主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序〔如灭菌、无菌灌封等〕变更必须采用前验证。28验证方法的适用性选择同步验证定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺到达预期的要求。特殊监控条件下的试生产。对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样方案完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握29验证方法的适用性选择回忆性验证定义：指以历史数据的统计分析为根底，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回忆、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。回忆性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。30验证方法的适用性选择选择的原那么－法规的符合性－设备的稳定性及可靠性－产品的质量特性－控制的准确性－质量风险－验证的本钱31验证方法的选择〔一知名企业要求〕32验证的生命周期界定工艺过程/设备制订程序/标准编写验证草案(IQ/OQ)验证实施(执行草案)收集/分析数据编写验证报告审核/批准报告变更控制验证总方案实验室方法验证不断进行复查33已验证后状态的保持预防性维护保养校验变更控制工艺情况控制产品年度回忆再验证34已验证后状态的保持预防性维护保养保持持续符合初试验证状态保持设备不断正常运行在GMP中有要求预防性维修不同于修理和更改35已验证后状态的保持预防性维护保养频率维修通知预防维修程序维修工程师的培训认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂成文的记录故障通知程序36已验证后状态的保持预防性维护保养必须按预防维修方案执行保证维护保养都使用认可的替换零部件进行在变更控制程序之内进行设备的性能变化情况用文件记录校验有时是在预防性维护保养程序的一局部工作内容37已验证后状态的保持校验保证工艺连续控制保证监控数据和报告的准确为药品平安、制造加工和员工的平安所必要的技术条件在GMP有明确要求38已验证后状态的保持校验频率校验方案校验人员的培训与资格确认储存和使用要求的标准成文存档的要求失效、失准的通知保证仪器的精度在公差范围之内保证现行工艺的控制39已验证后状态的保持校验和运行在每次运行之前，应确认所有加工和仪器的校验状况损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，应按照需要做出报告，如需要那么重新校验如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得进行加工或测试40已验证后状态的保持变更控制变更文件为了：工艺的改进修理或替换预防性维护目的是保持已验证的状态通过复核和审批来确认所做的变更〔QA〕41已验证后状态的保持变更控制变更的根本原理为认可变更而必须进行的测试变更文件的编制测试结果保证文件的实时性变更的时间与工作方案批准变更的实施/结果42已验证后状态的保持工艺过程监控/产品年度回忆保证工艺连续控制保证能观察趋势变化GMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求43已验证后状态的保持工艺过程监控/产品年度回忆频率工作方案成文的记录要求44再验证再验证方案 -应制定年度的再验证方案，方案包括需再验证的设备/工艺/系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求 -再验证方案必须得到批准45再验证的类型与方法再验证发起的理由：变更性再验证定期实施的重新验证系统回忆，发现恶化趋势时验证评审〔法规变化、行业技术开展、企业自身开展…)再验证的方法重新实施验证〔全部或补充〕回忆性验证

46再验证再验证方案 －再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 －再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案－再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求47已验证后状态的保持再验证可能的频度以变更为根底的程序以年度回忆为根底的程序目的是再确认初始的验证结果48已验证后状态的保持再验证文件复查，按照设备和系统变更控制的记录预防性维护保养记录校验记录产品的年度回忆验证程序和验证开展的趋势评估整体或局部对验证研究的重估49已验证后状态的保持再验证周期确定设备/公用系统定期(一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果(公用系统)及产品年度回忆来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。生产工艺产品年度回忆的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估，三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。清洁程序CIP清洁程序5年重新进行一次再验证，手工清洁程序3年重新进行一次再验证。检验方法定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一些数据产生疑心时，应实施再验证50验证委员会/领导小组主任〔质量总监〕工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间验证管理控制系统验证的组织机构设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证产品验证51验证领导小组验证小组公用系统设备验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组领导领导小组长验证小组长验证管理员验证的组织及程序验证的组织机构52验证的实施程序成立验证机构

验证方案验证方案的起草

方案审核、批准成立验证机构

验证实施验证记录分析、评价验证资料整理归档验证报告验证证书53

影响生产过程的各种因素公用工程实施环境设备自动控制材料人员工艺过程产品54

各部门对验证的影响生产工程质量系统开发55验证的准备资源配置〔软件、硬件、物料〕正确的方案、方案有机协调过程的严格实施偏差调查补充方案或方案56验证工程的检查重点验证管理规程是否完善？如是否有方案、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否标准，如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。验证方案是否科学，验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽57验证工程的检查重点验证报告是否可靠完整，如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐；根据制品特点确定验证检查重点，无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。58验证自检缺陷分析6001项是出现频次最高的缺陷工程。81.2％的企业有这项缺陷。这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。

59验证自检缺陷分析〔1〕1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；未进行授权无组织机构验证职责不明确验证工作互相推诿主管验证工作的领导对验证工作不了解验证参与的主要人员变更后工作未继续60验证自检缺陷分析〔2〕2、验证缺乏工作方案性无验证主方案，没有制订验证的工作方案〔年方案〕验证管理缺少系统性和方案性；验证工程不全；未按方案进行验证。61验证自检缺陷分析〔3〕3、验证文件不完整验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评价；无偏差漏项记录与调查；无再验证的规定；无验证相关人员的培训记录。62验证自检缺陷分析〔4〕4、验证内容不够完整如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定适宜的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。工艺用系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；63验证自检缺陷分析〔5〕4、验证内容不够完整生产工敢改变时未及时进行评价和再验证，中药制剂对前处理及提取工序未做验证。原料药未对所有认证品种做验证。设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理；检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。64验证自检缺陷分析严重缺陷出现情况

1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。

2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。65有问题吗？66

什么是验证？

GMP第85条：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。

－验证贯穿生产活动的全过程

－验证是一项有价值的商业行为67验证的四个阶段阶段I: 验证总体方案阶段II: 验证方案阶段III: 现场执行阶段IV: 总结报告68验证的文件要求验证组织机构成立文件验证管理程序〔公用工程及设备、工艺验证、检验方法验证、清洁验证〕验证方案验证方案验证实施记录验证报告或总结验证证书69GMP文件包PO采购清单和供给商规格清单URS用户要求说明书设计说明书(FDS,DS,SDS&HDS)FAT&SAT图纸(P&ID,electricaldrawing,etc)Commissioning调试报告操作手册和维修手册设备和仪表清单其它验证文件70IIIIIIIV阶段I阶段I验证总体方案

总体方案:策略,行动和被验证系统作为工程或设备的总揽文件作为工程或设备的培训资料作为GMP/验证咨询公司的工程/设备支持文件用于开展本钱分析和验证人力资源的要求的依据71验证方案验证主方案年度验证方案〔半年/全年〕工程1验证实施方案工程2验证实施方案工程n验证实施方案。。72验证方案的主要内容对验证对象的描述参考文献所采用验证的策略方法与过程验证活动的过程详细活动的逻辑顺序与时间顺序验证小组成员构成与职责需制定、审批的验证文件一览表与编制、审批要求73目前的问题局部企业没有编制验证主方案验证主方案与实施方案混为一起验证主方案没有描述企业的整个验证框架验证年度方案没有及时修订验证实施方案没有制定74WHO验证指南验证管理方案(VMP)VMP是为整个工程以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证方案，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与方案相关的责任的统计。75WHO验证指南验证管理方案(VMP)补充了生产场地管理档案，并是当局检查时审核的第一份文件。VMP增加了公司对GMP的责任，它是一份描述了公司所有有关验证的观点的文件，并描述了验证程序，验证组织结构，时间安排和责任等关键局部，就是它说明了“为什么，干什么，在哪里，谁，怎样做，和什么时间的问题〞。VMP应注意更多诸如方案，报告，文件准备及其控制，SOPs和人员培训记录等方面的明确的，详细的文件。VMP应该确定验证主要针对于系统，设备和工艺的哪一个，并确定此类检验的本质和程度，适用的验证和资格认证的方案和程序。应该概括出检验的程序和方案以便根据其完成验证。76WHO验证指南

它应该被作为验证团队、验证筹划委员会、对执行验证方案负责的人员的指南，并且是确定任务和责任的源文件，能够帮助检查员了解生产者的验证方法以及验证的组织和管理。能够帮助管理者了解验证程序涉及到时间、人员或资金的哪一方面，并了解程序的必要性。

77验证主方案一个原始资料说明的文件，该文件提供正式政策以及公司生产、设施、系统和质量方案的总体情况78为什么要编制验证主方案保证方法的一致性和合理性使验证程序从管理的角度得到认可保证优先审查、批准验收及合格标准提供预先确定的规格用于工程或人员的培训的工具用于开展工程、设施验证的本钱分析和人员需求提供复查规章制度的单一文件79验证主方案的内容1.引言引言确认公司、设施及该文件为一个主方案目的界定该主方案的目标范围概况待要包括在主验证方案中的厂房/设施/系统的界限验证的原那么描述验证时间、进行验证的水平和包括的活动80验证主方案的内容2.工程说明设施说明人流与物流