抗磷脂综合征诊治策略

抗磷脂综合征的诊治策略整理课件抗磷脂综合征定义：反复血管性血栓事件、自发性流产为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体中高度阳性的非炎症性自身免疫性疾病整理课件APS历史回忆1983，GrahamR.V.Hughes描述APS，Hughes

syndrome整理课件APS历史回忆1907年，先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体1941年，发现心磷脂及抗心磷脂抗体〔ACL〕梅毒血清反响生物学假阳性1950年，慢性BFP人群自身免疫病发生率高1957年，在BFP〔+〕SLE患者血浆中发现：狼疮抗凝物〔LA〕1983年，LA能与其他带负电荷的磷脂结合，称之为抗磷脂抗体〔APL〕1986年，Hughes命名：与之有关的疾病那么称为抗磷脂综合征〔APS〕1990年，APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白β2GPⅠ在SLE和APS中，β2GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度1999年，第8届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准)2006年，悉尼国际血栓止血学会〔ISTH〕会议修订了APS分类诊断标准整理课件流行病学健康人群中aPLs阳性率1-5%，随年龄增加而增加发病率：5例/10w年，患病率：20-50/10万多累及育龄期女性，85%为15-50岁抗磷脂抗体阳性：卒中：13%心梗：15%深静脉血栓：9.5%SLE：15-50%〔约1/3〕整理课件Euro-PhospholipidProject*Pregnancy=1580Autoimmun.Rev.7:174(2021)临床表现病例百分比深静脉血栓（Deepveinthrombosis）38938.9腿部表浅血栓性静脉炎（Superficialthrombophlebitisinleg）11711.7脑梗（Stroke）19819.8一过性缺血（Transientischemicattack）11111.1肺栓塞（Pulmonaryembolism）14114.1心脏瓣膜病（Cardiacvalvedisease）11611.6心肌梗死（Myocardialinfarction）555.5血小板减少症（Thrombocytopenia）(<105/μl)29629.6早期流产（Earlyfetalloss）(<10weeks)*56035.4晚期流产（Latefetalloss）(>10weeks)*26716.9整理课件北京协和医院APS队列赵久良，曾小峰，原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析，?中华内科杂志?2021整理课件APS人口统计学信息平均年龄：39.9±15.7岁*其他科室包括普通内科、感染科、消化科、骨科、MICU、急诊整理课件原发APS的栓塞事件特点易多处受累、常复发血栓形成92例〔86.0%〕注：微血栓病变包括TTP，CAPS、恶性高血压、HELLP综合征赵久良，曾小峰，原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析，?中华内科杂志?2021整理课件APS血栓事件累及脏器注：TIA/CI：短暂性脑缺血/脑梗死；MI：心肌梗死;Ophth：眼科病变；PE：肺栓塞；DVT：深静脉血栓；CVT：颅内静脉窦血栓；GI：胃肠道受累；Kidney：肾脏病变整理课件APS皮肤表现网状青斑浅表性静脉炎下肢溃疡指端缺血坏疽蓝趾综合征整理课件APS神经系统表现脑血管疾病TIA/脑卒中：最常见的并发症之一，卒中发生率19.8%，TIA

11.1%年龄小于45岁的青年卒中，20%与APLs有关颅内静脉窦血栓形成：头痛及偏头痛欧洲Euro-APS

group：20.2%2003年，Hughes建议偏头痛和头痛患者常规筛查aPLs癫痫认知功能障碍舞蹈症及其他肌张力障碍MS及MS样综合征横贯性脊髓炎整理课件APS神经系统表现JNeurolSci,2021.346(1-2):p.138-44.整理课件APS神经系统表现北京协和医院2004-2021年期间收治的APS-CVST14例横窦受累13例〔92.9%〕，乙状窦9例〔64.3%〕，上矢状窦6例〔42.9%〕，下矢状窦4例〔28.6%〕补体降低方面：CVST组发生率明显高于对照组〔57.1%Vs19.0%，p=0.006〕赵久良、张遥等，抗磷脂综合征并发颅内静脉窦血栓临床特点。?中华临床免疫和变态反响杂志?2021整理课件APS肺部表现VTE〔DVT/PE〕慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH肺泡出血肺梗死整理课件APS心脏表现心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化心腔内血栓形成瓣膜赘生物形成心脏瓣膜疾病瓣膜病变瓣膜增厚超过3mm瓣叶近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主动脉瓣的血管面有不规那么结节注：需除外风湿热和感染性心内膜炎情况下随访12年内发生动脉栓塞事件风险增加8.4倍，即使抗凝也有可能进展Lupus,2021.23(12):p.1259-61.整理课件APS肾脏表现肾动脉血栓、肾梗死APS相关肾病小血管相关血管性阻塞相关肾损害，Microangiopathy临床表现为：高血压〔难以控制〕、血尿、轻微蛋白尿、轻度肾功能异常整理课件APS胃肠道表现下腔静脉血栓形成Budd-Chiari

syndrome肝梗死胆囊梗死、非结石性胆囊炎缺血性肠病胰腺炎整理课件APS眼科表现视网膜中央动脉阻塞视网膜中央静脉阻塞病症：视野缺损、闪光、斑点、视物模糊均为急症，需立即处理整理课件APS内分泌表现肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全〔Addison〕垂体梗死睾丸梗死吴夕、赵久良等，疑难病例析评：下肢肿痛-晕厥-皮肤色素沉着。?中华医学杂志?2021整理课件APS微血管病变表现整理课件产科APS15-20%的aPLs阳性患者出现3次及以上的妊娠丧失，如无治疗，妊娠丧失发生率为50-90%ThePROMISSEstudy前瞻性多中心观察队列，筛查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素〔2003-2021〕，所有患者妊娠期间每个月随访1次，每3个月检测一次APLsAPOs定义：Fetaldeath〔>12wks〕因产褥期并发症导致出院前新生儿死亡因妊娠高血压、先兆子痫、胎盘功能不全所致36周前早产SGA：小于胎龄儿〔出生体重<第5个百分点〕LupusSciMed,2021.3(1):p.e000131.整理课件PUMCH原发APS患者病态妊娠情况53/65例有妊娠经历女性小于10周的流产13例超过10周的流产20例子痫/先兆子痫5例HELLP综合征1例整理课件抗磷脂抗体谱检测整理课件抗磷脂抗体谱广义抗磷脂抗体谱包括：抗心磷脂抗体：ACL抗磷脂结合血浆蛋白抗体：β2GP1凝血酶原〔PT〕蛋白C蛋白S膜联蛋白AnnexinA2和A5抗磷脂-蛋白复合物抗体磷脂酰肌醇anti-PI磷脂酰乙醇胺anti-PE磷脂酰丝氨酸/凝血酶原〔anti-PS/PT〕波形蛋白/心磷脂复合物：anti-vimentin狼疮抗凝物：功能性抗体，1952年发现，1972年命名整理课件狼疮抗凝物〔LAC〕一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长初筛试验：活化局部凝血酶原时间(APTT)白陶土凝血时间(KCT)稀释蛇毒凝血时间(dRVVT)稀释凝血酶原时间(dPT)通过纠正试验确诊：假设有LA，缺乏血小板正常血清不能纠正凝血时间，只有参加过量磷脂或血小板溶解物后，延长的APTT可被纠正需排除其他原因，如肝素、Ⅷ因子复合物等整理课件抗心磷脂抗体〔ACL〕最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性ACL阳性者，血小板减少3倍于ACL阴性者习惯性流产与IgG型ACL关系密切，并可能和抗体的滴定度有关检测方法：ELISA目前尚无金标准两种类型：27ACLIg类型与血栓形成常见疾病

2-GP1依赖高滴度IgG型密切相关自身免疫病、APS非

2-GP1依赖低滴度IgM型不引起血栓梅毒、AIDS等感染性疾病整理课件抗β2GP1抗体抗B2GP1抗体：特异度高〔94.5%〕，灵敏度低24%结构域1=Domain

I与临床价值更相关

整理课件抗Domain

I-β2GP1抗体JournalofThrombosisandHaemostasis,2021.结构域1=DomainI更具有临床应用价值，与三抗体阳性密切相关抗体比值D1：D4/5≥1.5对血栓事件有预测作用〔OR3.25〕整理课件Anti-PS/PT抗体有研究显示：aPS/PT抗体在APS中的阳性率〔62.5%〕高于aCL抗体或抗β2GPI抗体，而特异度均大于90%；纳入GAPSS评分系统局部血清阴性的APS检测该抗体阳性整理课件APS实验室检查特点整理课件抗磷脂抗体的临床意义APS实验室诊断的必要条件血栓事件的独立危险因素三抗体阳性患者血栓事件再发风险极高LAC阳性与动脉血栓事件相关用于血栓事件再发风险评估病态妊娠方面aPLs与病态妊娠之间有明确关联，特别是LAC但aPLs在预测病态妊娠方面价值有限目前没有较强的证据显示aPLs与原发不孕、体外受精失败之间有关联结缔组织病、特别是SLE的脏器损害的相关因素与中枢神经系统受累相关指导抗凝治疗策略整理课件什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？抗体检测适应症难以解释的静脉血栓事件青年卒中〔<50岁〕系统性红斑狼疮及其他CTD合并血栓事件者难以解释的血小板减少症反复流产或伴有早产的妊娠并发症实验室检查意外发现APTT延长整理课件抗磷脂综合征诊断整理课件诊断标准整理课件整理课件尚未纳入诊断标准的临床特征Non-criteriaclinicalmanifestations血小板减少症网状青斑偏头痛心脏瓣膜增厚自身免疫性溶血性贫血癫痫发作心肌病变瓣膜赘生物肾脏受累〔TMA〕肺动脉高压舞蹈症TIA脊髓炎整理课件CAPSDiagnosis整理课件Asherson'sSyndrome=CAPSProf.R.A.Asherson(SouthAfrica)，1987,10cases<1%ofcaseswithAPSMicroangiopathy，Mortality50%；occlusivevasculopathyCauses:infection,trauma,malignancies,pregnancyexacerbationofSLE,drugCausesofdeath:stroke,hemorrhage,encephalopathy,cardiacmalfunction,infections整理课件CAPS临床特点CAPSregistry，280patientswithCAPS〔2000-2021〕Morethan500cases〔~2021〕JAutoimmun,2021.32(3-4):p.240-5.整理课件APS病情评估：血栓事件再发风险评估有无其他血栓事件高危因素肥胖：BMI>30kg/m2高脂血症吸烟妊娠、产褥期长期制动外科手术后口服避孕药雌激素替代整理课件APS病情评估：血栓事件再发风险The

Global

APS

Score:

GAPSS高脂血症：3分高血压：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS>=10分，血栓再发风险极高Rheumatology(Oxford),2021.54(1):p.134-8.整理课件静脉栓塞：单因素分析整理课件影响因素OR95%CIP值*男性4.3481.046-18.0760.043ACL阳性3.2830.670-16.0790.143LA阳性3.1440.690-14.3240.139抗β2GP1阳性0.3940.094-1.6580.204PLT减低2.2820.572-9.1050.242静脉栓塞：logistics多因素回归分析整理课件动脉栓塞：单因素分析整理课件动脉栓塞：logistics多因素回归分析影响因素OR95%CIP值*男性4.0550.865-19.0110.076ACL阳性0.4670.115-1.9000.288LA阳性1.2720.317-5.1000.734*抗β2GP1阳性7.4441.638-33.8330.009PLT减低0.5470.133-2.2560.547整理课件抗磷脂综合征的治疗策略整理课件血栓性APS治疗原那么原那么：预防血栓事件thromboprophylaxis一级预防改变生活方式：戒烟、减肥、运动、低血脂、防止口服避孕药、激素替代治疗低剂量阿司匹林〔LDA75-100mg/d〕HCQ：SLE-APS常规推荐二级预防：antithromboticagents，long-termtherapyUFC、LMWHWarfarin：INR2.0-3.0NOACs/DOACsITP、AIHASteroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb整理课件血栓性APS治疗流程整理课件APS特殊情况处理APS缺血性卒中2001年NEJM：ASA与抗凝治疗疗效相当？Warfarin〔1.4-2.8〕并未获益Limitations：elderly？〔平均60岁〕，仅为aPLs一次检测阳性、滴度低13届APL大会：确诊APS且存在动脉栓塞者ASA+warfarin或者强化抗凝〔INR>3.0〕对于storke：无等级推荐，视出血风险情况而定BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs阳性者不推荐强化抗凝〔INR>3.0〕可选择方案：抗凝〔INR2.0-3.0〕、氯吡格雷+阿司匹林、Triflusal青年卒中〔Age<50岁〕+aPLs阳性：抗凝ExpertRevHematol,2021.7(2):p.169-72.整理课件APS特殊情况处理APS相关肾损害治疗严格的控制血压和蛋白尿：ACEI/ARB抗血小板或者抗凝治疗需考虑联合激素+免疫抑制剂治疗mTORC受体通路阻断：西罗莫司〔NEJM，2021〕NEnglJMed,2021.371(16):p.1553-4.整理课件APS特殊情况处理灾难性抗磷脂综合征处理去除诱因：感染、肿瘤、自身免疫病活动尽早恢复抗凝：根本治疗，但往往因血小板减低〔46%〕执行困难大剂量激素+免疫抑制剂：甲强龙冲击治疗血浆置换：联合PLEX的患者结局明显改善静脉输注IVIG利妥昔单抗JAutoimmun,2021.32(3-4):p.240-5.整理课件APS特定情形处理应用抗栓治疗过程中仍有血栓事件再发患者用药医从性如何？是否自行停药？评估药物治疗是否达标？INR2.0-3.0，不达标原因：有无合并用药？是否存在其他易栓因素？特别需要除外Postphlebiticsyndrome调整抗凝策略提高强度抗凝〔INR2.5-3.5或者4.0〕抗凝同时联合抗血小板更换抗凝方式，LMWH、普通肝素、阿加曲班注：目前DOACs尚无此方面证据整理课件产科APS的处理原那么整理课件产科APS治疗方案围产期处理孕36周后可以随时停用ASA，理想情况下在分娩前7-10天停用分娩前24小时停用LMWH，既往有血栓事件者不建议停用超过48小时建议孕39周开始方案分娩产褥期管理既往有血栓事件的APS，建议终生抗凝，产褥期应尽早恢复抗凝无血栓事件的APS和单纯APLs阳性患者：有争议应用预防量LMWH和ASA的患者：建议产后继续应用6周治疗误区大剂量激素、环孢菌素：目前已经均被证实无效且有副作用抗磷脂抗体滴度水平与产科结局相关性不确定整理课件产科APS治疗方案难治性产科APS目前尚无被证实有效的二线治疗方案静脉输注IVIG方案：在下次尝试妊娠期间应用0.4g/kg.d，每月5天屡次妊娠失败合并HELLPCAPS治疗