局部晚期非小细胞肺癌的研究进展

局部晚期非小细胞肺癌的研究进展

局部晚期非小细胞肺癌（nclc）指现有纵向淋巴结转移（a2），或入侵重要的跨桥结构（t4），或从骨折中转移（n3）。按照肺癌′97国际分期,局部晚期NSCLC为ⅢA或ⅢB的肺癌。目前这部分NSCLC的治疗效果并不令人满意,ⅢA期的5年生存率为15%~23%,ⅢB期仅为6%~7%。从治疗学的观点看,局部晚期NSCLC可分为可切除和不可切除两大类。可切除的局部晚期NSCLC为:(1)一部分术前临床分期为Ⅰ、Ⅱ期,但术后病理发现有纵隔淋巴结转移的病例,称为偶然性的ⅢA期(incidentalⅢA)NSCLC;(2)影像学上为单站或多站纵隔淋巴结转移,但估计能完全切除者;(3)部分有少量恶性胸水的T4病例。不可切除的局部晚期NSCLC为:(1)影像学上有纵隔的团块状阴影,纵隔镜检查阳性的病例,称为边缘性的ⅢA期(marginalⅢA)NSCLC;(2)大部分的T4和全部N3的NSCLC。本共识的证据来源于临床研究,证据从数量、质量、一致性三方面进行评价,每一方面分为好、中、差3级。具体内容为:(1)证据数量:好:4个以上的研究;中:2~3个研究;差:只有1个研究。(2)证据质量:好:设计良好的研究,指的是研究期限内连续的患者,有清楚的入组标准或同期对照,如为随机对照试验(randomizedcontronedtrial,RCT)则把握度≥80%,P<0.05;中:设计中等的研究,指的是研究期限内连续的患者,但入组标准不甚明确或是配对的历史对照,如为RCT则把握度≥60%,P<0.1;差:定义不清的研究,指的是患者是经过选择的,非配对的研究,如为RCT则有明显的设计缺点或组间均衡性不好。(3)证据的一致性:好:一致性≥80%;中:一致性>60%;差:没有明确的模型。一、肺癌背侧淋巴结活检的证据及对策1.局部晚期NSCLC的影像学分期检查项目应常规包括胸部CT、颅脑CT、上腹部CT或B超和骨核素扫描。证据:胸部CT是肺癌胸内分期最基本的影像学工具。总结1980~2000年病例数>20例、验前概率(患病率)在10%~90%的研究发现,对于T3、T4状态的辨别,CT的敏感性为55%,特异性为89%,假阴性率为18%,假阳性率为32%;对胸壁侵犯的判断,CT的敏感性为64%,特异性为74%,假阴性率为9%,假阳性率为44%;对纵隔侵犯的判断,CT的敏感性为76%,特异性为80%,假阴性率为14%,假阳性率为33%。对N1的判断,CT的敏感性为57%,特异性为85%,假阴性率为16%,假阳性率为38%;对N2的判断,CT的敏感性为69%,特异性为75%,假阴性率为13%,假阳性率为45%。目前所得到的证据显示,核磁共振(MRI)在肺癌的胸内分期上,与CT的差异没有统计意义。NSCLC最常见的4个转移部位是脑、骨、肝和肾上腺,而且随着肺癌分期的升高,这些部位转移的发生率也随着增加。Ichinose等报道309例临床Ⅰ、Ⅱ期的NSCLC,脑转移发生率为17%。Quint等报道的包括Ⅰ~Ⅲ期的348例NSCLC,脑转移率增加到47%,骨转移为36%,肝转移为22%,肾上腺转移为15%。鉴于这些部位有如此高的转移率,局部晚期NSCLC的影像学分期检查项目应常规包括颅脑CT、上腹部CT或B超和骨核素扫描。证据数量:好;证据质量:好;证据一致性:好。2.对影像学上最小径>1cm的纵隔淋巴结,建议行经颈纵隔镜检查。证据:以纵隔淋巴结大小判断淋巴结转移与否,仍然是目前CT诊断的主要方法。1990年一项43个研究的meta分析显示,将淋巴结>1cm作为阳性标准时,平均的敏感性为79%,特异性为89%。因此,大部分研究中心将影像学上最小径>1cm的纵隔淋巴结定为阳性淋巴结。大量的研究显示,CT在判断纵隔淋巴结是否转移上的假阳性率为40%。对于cN0,1的患者,纵隔镜并不会影响其完全性切除率、N2检出率和N2患者的完全性切除率。但对于cN2患者,因涉及治疗策略的重大改变,建议行颈纵隔镜检查,明确分期后决定治疗策略。证据数量:好;证据质量:好;证据一致性:好。3.在有条件的医院,建议对局部晚期NSCLC患者行PET全身检查。证据:PET诊断胸内纵隔淋巴结转移的敏感性为84%,特异性为93%,假阴性为7%,假阳性为16%;对远处转移诊断的敏感性为93%,特异性为88%,假阴性为8%,假阳性为10%。对远处转移发生率高的局部晚期NSCLC,特别是临床ⅢA期NSCLC,PET检查可能会改变治疗策略的制定。但该检查价格昂贵、普及程度小,因此建议在有条件的医院开展PET全身检查的临床研究。证据数量:好;证据质量:中;证据一致性:中。二、意义1:局部晚期nsclc的化疗1.可切除的N2局部晚期NSCLC,目前建议的治疗模式为新辅助化疗+手术切除,标准术式为肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术。证据:临床N2的局部晚期NSCLC,其自然中位生存期为7个月。大宗病例的回顾性研究提示,对这些经过选择的N2病例,手术治疗的完全切除率可达60%。术后仍为N2的患者,其5年生存率大约为20%~25%。目前的临床随机对照研究显示,术前新辅助化疗有利于N2患者的长期生存。有5个RCT研究显示,术前化疗的5年生存率为28%,单独手术的5年生存率为16%。有两个研究显示,术前化疗和单独手术的差异有统计学意义。对N2局部晚期NSCLC手术方式的选择上,肺叶切除和全肺切除两种术式的优劣存在很大的争论。1998年的Meta分析显示,肺叶切除和全肺切除对N2患者的生存率没有影响。但大宗病例的回顾性研究提示,全肺切除的死亡率(9%)远高于肺叶切除(3%),主要并发症如肺炎、呼吸衰竭、心力衰竭,也多见于全肺切除术。纵隔淋巴结的切除方式也一直存在争论。但目前有3个临床随机对照研究和一个设计严密的非随机研究提示,系统性纵隔淋巴结清扫术有利于准确分期和提高生存率。证据数量:中;证据质量:好;证据一致性:中。2.在有条件的医院,建议开展可切除局部晚期NSCLC术前化疗的临床随机对照研究。证据:有研究显示,术前化疗的患者较单独手术有一定的生存优势。但目前有关的RCT研究仍很少,每一个RCT的例数也偏少,证据的可信度仍不足。建议在有条件的医院开展可切除的局部晚期NSCLC术前化疗的临床随机对照研究。证据数量:中;证据质量:好;证据一致性:差。3.完全性切除术后的局部晚期NSCLC,推荐含铂方案的术后辅助化疗。证据:有8个病例数>50例的临床随机对照研究显示,术后含铂化疗组的2,5年生存率分别为55%和37%,单独手术组分别为46%和32%。但其中只有3个RCT的差异有统计学意义。1995年meta分析显示,术后含铂化疗组提高了5%的5年生存率,但没有统计学意义。总体上讲,既往的术后辅助化疗随机对照研究,存在患者的依从性低(60%)、含铂方案和铂类剂量参差不齐等缺点,但还是显示了术后含铂化疗的生存优势倾向。证据数量:好;证据质量:中;证据一致性:好。4.术后辅助化疗建议以4个周期为宜。证据:目前还没有局部晚期NSCLC完全切除术后辅助化疗周期数研究的结果出现。但对晚期NSCLC化疗周期数的3个临床随机研究的结果发现,3~4周期的化疗与6个周期以上的化疗比较,生存率相近,但毒副作用明显减少。证据数量:中;证据质量:中;证据一致性:差。5.不完全性切除术后的局部晚期NSCLC,推荐术后放疗和含铂方案的化疗。证据:NSCLC的不完全性切除指的是术后仍有肉眼肿瘤或淋巴结残留、或镜下切缘阳性、或最高纵隔淋巴结阳性等3种情况。第1种情况(R2)几乎没有5年生存率,第2种情况(R1)的5年生存率可达30%。有一项临床随机对照研究结果显示,术后化放疗可减少复发率,提高了无复发生存率。证据数量:差;证据质量:中;证据一致性:中。6.因医学原因或患者意愿而不能接受手术的、可切除的局部晚期NSCLC,按不可切除的局部晚期NSCLC处理。证据:因医学原因不能接受手术的、可切除的局部晚期NSCLC,应根据PS状态和体重减轻指数进一步分组。PS<2、但患者不愿接受手术者和PS≥2者应按不可切除的局部晚期NSCLC相关共识处理。证据数量:差;证据质量:差;证据一致性:差。7.在有条件的医院,建议开展局部晚期NSCLC完全性切除术后辅助放疗的临床随机对照研究。证据:有两个meta分析显示,辅助放疗对完全切除的N2NSCLC的作用仍不明确,采用旧的放射技术如60Co、大放射野是不适宜的。因此,建议在有条件的医院,开展局部晚期NSCLC完全性切除术后新放射技术,如三维立体技术辅助放疗的临床随机对照研究。证据数量:好;证据质量:好;证据一致性:中。三、放疗的证据和一般证据1.目前标准的治疗模式为含铂方案化疗与放射治疗的联合。证据:总结1980~2000年病例数>100例的9个多中心前瞻性随机对照研究,以1.8~2.0Gy/d、每周5次、总剂量60Gy治疗局部晚期NSCLC(ⅢA、ⅢB),其中位生存时间为11个月,1,3,5年总的生存率分别为44%、9%和6%。有3个meta分析总结了1995年以前的临床随机对照研究,化放疗联合治疗较单独放疗的2年死亡危险减少了13%~30%,5年生存率为9%~16%。证据数量:好;证据质量:好;证据一致性:好。2.同时化放疗模式优于序贯化放疗模式。证据:近期的两个随机对照研究显示,采用MVP方案和放疗(56Gy)序贯进行与同时进行比较,同时化放疗的中位生存期为17个月,5年生存率为16%;序贯化放疗中位生存期为13个月,5年生存率为9%(P=0.04)。另一个RCT显示,因为毒性关系,每天2次放疗不如每天1次的同时化放疗模式。证据数量:中;证据质量:好;证据一致性:中。3.如采用诱导化疗2~3个周期出现分期下调,病变转化为技术上可切除的NSCLC,建议手术治疗。证据:总结1980~2000年6个病例数>40例的Ⅱ期临床研究,分期下调可见于47%的病例。化疗后再分期为N0、N1的病例,其术后的中位生存时间为34个月,4年生存率为47%;再分期仍为N2、N3的病例,其术后的中位生存时间为15个月,4年生存率为15%。证据数量:好;证据质量:中;证据一致性:好。4.PS≥2的、不可切除的局部晚期NSCLC,建议行单独的姑息性放疗或化疗以减轻症状,延长生存期。证据:一项涉及超过5000例患者的大样本多变量分析显示,PS、疾病范围和体重减轻是影响NSCLC预后最重要的3个因素。多个类似的研究基本重复了同样的结果。目前尚没有特别针对PS≥2的、局部晚期NSCLC治疗的RCT,但有3个探讨低剂量传统放疗与高剂量分割放疗的Ⅲ期临床研究,其中50%以上为PS≤70或体重减轻≥5%的患者。结果显示,其中位生存期为10个月,2年生存率为18%。SWOG一项同时化放疗的Ⅱ期临床研究提示,PS状态差的患者能耐受同时化放疗,其中位生存期为13个月,2年生存率为21%。Meta分析显示,化疗与最好的支持治疗比较,能减轻症状,延长生存期。1999年ASCO的一项612例的RCT研究显示,诺维本单药每周化疗的疗效等同于含铂方案的联合化疗,其中位生存期为4个月,1年生存率为15%。证据数量:好;证据质量:中;证据一致性:差。四、对于最终阶段的非小细胞肺癌化疗，选择nclc化疗1.顺铂环磷酰胺+ep、ep证据:EP方案:依托铂甙100mg/m2,iv,d1~3;顺铂60mg/m2或卡铂AUC=5,iv,d1;q21d。MVP方案:丝裂霉素6mg/m2,iv,d1;长春酰胺3mg/m2,iv,d1,d8;顺铂60mg/m2或卡铂AUC=5iv,d1;q21d。MIP方案:丝裂霉素6mg/m2,iv,d1;异环磷酰胺3g/m2(美斯纳解救),iv(3h),d1;顺铂50mg/m2或卡铂AUC=5,iv,d1;q21d。1980~2000年17个病例数>40例的前瞻性Ⅱ期临床研究(总例数达1152例)显示,上述方案的影像学有效率为65%,化疗期间病情进展为7%,手术完全性切除率为56%,病理学完全缓解率为16%,中位生存时间为18个月,5年生存率为25%。有4个正式发表的RCT研究显示,用MIP、CEP(环磷酰胺+EP)、EP方案术前化疗的5年生存率优于单独手术组,但仅有两个RCT研究结果显示差异有统计学上的意义。证据数量:好;证据质量:好;证据一致性:中。2.泰素/4-4-细胞系统np/lp5.3e证据:GP方案:健择1g/m2,iv,d1,d8;顺铂60mg/m2或卡铂AUC=5,iv,d1;q21d。DP方案:泰素帝75mg/m2,iv,d1;顺铂60mg/m2或卡铂AUC=5,iv,d1;q21d。TP方案:泰素135~175mg/m2,iv(3h),d1;顺铂60mg/m2或卡铂A