绝经更年期和绝经后期激素治疗临床应用指南2009版

绝经更年期和绝经后期激素治疗临床应用指南2009版

1医疗措施改善大学生的生活质量激素治疗（ht）是治疗绝经相关健康问题而采取的一种医疗措施，可以有效缓解更年期相关症状，改善生活质量。中华医学会妇产科学分会绝经学组制订的《绝经过渡期和绝经后期激素治疗临床应用指南(2009版)》(以下简称《指南2009》)中提出对于绝经后激素治疗的适应证、禁忌证和慎用情况如下(详细可参考有关专题)。1.1阴道不良反应A级推荐。(1)尤其是血管舒缩障碍:潮热、盗汗,睡眠障碍。(2)改善下列主诉:疲倦,情绪障碍如易激动、烦躁,焦虑、紧张或心境低落等。阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急(A级推荐)。包括有骨质疏松的危险因素(如低骨量)及绝经后期骨质疏松症(A级推荐)。1.2慢性慢性疾病已知或怀疑妊娠;原因不明的阴道流血;已知或怀疑患有乳腺癌;已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤;患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6个月内);严重肝肾功能障碍;血卟啉病,耳硬化症;脑膜瘤(禁用孕激素)。1.3乳素式疾病子宫肌瘤;子宫内膜异位症;子宫内膜增生史;尚未控制的糖尿病及严重高血压;有血栓形成倾向;胆囊疾病,癫痫,偏头痛,哮喘,高催乳素血症;系统性红斑狼疮;乳腺良性疾病;乳腺癌家族史。慎用情况并非禁忌证,是可以应用HT的。但是在应用之前和应用过程中,应该咨询相关专业的医生,共同确定应用HT的时机和方式,同时采取比常规随诊更为严密的措施,监测病情的进展。2更年期后激素治疗的适用时间和持续时间2.1正常年龄下更年期女性激素治疗的选择和持续时间2.1.1whi的研究人群与患者心肌梗死风险的关系《指南2009》建议,对具有上述适应证的妇女,在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HT,包括绝经过渡期及绝经后期。目前比较受到关注的一个新理念是“时间窗”或称“机会窗”。护士健康研究和WHI研究结果相比较后显示,对于没有心血管疾病的妇女,绝经后5年内开始HT其心肌梗死的风险降低52%～55%。2006、2007年发表的新的研究结果显示,WHI的研究人群中60岁以下者经单纯雌激素治疗(ET)后减少50%冠状动脉钙化、显著降低冠状动脉风险34%,并显著降低所有小于60岁患者的总死亡率30%。对已患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年女性,在开始激素治疗的第一年中,冠状动脉事件增多(被称为“早期危害”);而大量基础研究及流行病学资料提示女性冠状动脉粥样硬化斑块形成及钙化在60岁后明显增加,因此从围绝经期开始HT治疗将更为安全,风险更低,获益更多。2.1.2使用ht的地域分布HERS和WHI研究结果发表后的一段时期,国外学者基本不主张长期应用HT,特别是用于预防和治疗心血管疾病的目的。当时我国学者也普遍认为,应用HT的益处在于改善围绝经期症状,治疗泌尿生殖系统低雌激素症状及预防骨质疏松,长期(>4年)应用必须考虑有关疾病发生的相对危险性。但有很多临床病例资料显示,如果一味限制使用HT的期限,可能对确实需要长期激素治疗的患者带来不便,有些应用HT很好地控制了植物神经紊乱症状、泌尿生殖道萎缩及骨密度降低导致的骨痛患者在停用HT后症状出现反复,需要重新开始治疗。因此,在《指南2009》中提到,应用HT时,应个体化用药,且在综合考虑治疗目的和危险的前提下,使用能达到治疗目标的最低有效剂量,没有必要限制HT的期限。应用HT应至少每年进行一次个体化危险-受益评估,应根据评估情况决定疗程的长短,并决定是否长期应用,在受益大于危险时,即可继续给予HT。2.2在激素治疗中应注意以下几点2.2.1不同用药阶段的女性心血管疾病发生情况聂敏等观察了63名北京地区绝经后医务人员,应用小剂量HT持续5～32年,其中74.6%在60岁以前开始HT,持续用HT年限在5～10年者占25.4%,>10年者占74.6%,未见与发生心血管疾病密切相关的因子CRP及Hcy水平升高,显示绝经后妇女长期应用小剂量HT对心血管系统可能是安全的。该研究的受试者均为医务工作者,她们均遵循小剂量的用药原则,规律随诊,定期权衡利弊,根据情况进行个体化用药。因此,尽管长期用HT,并未出现明显不良反应。如前所述,动脉粥样硬化斑块形成一般在60岁以后比较明显而迅速,而对于小于60岁无心血管疾病的近期绝经的女性(此阶段被称为“时间窗”),开始HT不会引起早期危害,并能够降低心血管疾病的发生率和死亡率。60岁以上的妇女是否继续HT则需根据总体的危险-受益分析决定。2.2.2复配前后乳腺癌的变化WHI针对平均年龄63岁的老年妇女的研究证实雌孕激素联合应用可增加乳腺癌的发生率,并发现HT5年以上对乳腺癌发生的负面影响明显增加;但单用雌激素达7年不会增加乳腺癌发生危险,甚至稍有下降。黄曼婷等对60例绝经1～5年的妇女采用小剂量HT2～7年的观察发现,HT后乳腺组织中的腺体成分有增加的趋势,但未发生乳腺癌。国际绝经学会2007年更新了绝经后妇女激素治疗的建议,“与合成孕激素相比,微粒化黄体酮和地屈孕酮联合口服或经皮吸收雌激素治疗4年以上甚至8年并不增加乳腺癌风险或降低其风险”。《指南2009》中也指出,雌激素、孕激素治疗达3～5年不会显著增加患者终生乳腺癌的发生危险;现有HT应用的循证医学数据表明,HT治疗5年以上者,乳腺癌的发生危险是不确定的,不同文献报道的结果并不一致,WHI研究雌孕激素联合治疗组证实,即使增加,其危险也是很小的(每年低于0.1%)。2.2.3对有骨折危险的60岁以下常州市的女性,建议采用ht《指南2009》将HT作为A级推荐用于预防绝经后骨质疏松,包括有骨质疏松的危险因素(如低骨量)及绝经后期骨质疏松症。对于过早绝经和继发性闭经患者尽早给予HT可预防其骨丢失;对于有骨质疏松症相关骨折危险的60岁以下绝经后期妇女,可推荐HT;但对于仅以预防骨折为目的从未使用过HT的60岁及以上妇女,不推荐开始使用HT。对于那些已经持续应用HRT的妇女,需要根据个体考虑其给药方法和剂量,并与其他有确切疗效的治疗方法相权衡。停止HT后,会再次出现骨量丢失,存在骨折危险的妇女应该接受其他药物治疗。总之,对于处在60岁以下的治疗“机会窗”期间的女性,推荐应用HT;对≥60岁处在治疗“机会窗”外尚未开始HT的妇女,推荐使用其他非激素制剂如钙剂、降钙素、双磷酸盐等辅助和替代药物(《指南2009》)。2.2.4激素治疗的有效性卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)是指妇女在40岁以前因某种原因引起的闭经、不孕、雌激素缺乏以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病。文献报道其发生占妇女总人数的1%～3%,发生率40岁以前为1%,30岁以前为10/万。卵巢早衰可导致患者不孕及低雌激素水平所带来的一系列问题,严重地影响了妇女的身心健康及生活质量,需要给予适当的治疗,提高患者的生育能力和生活质量。POF的治疗多采用雌孕激素替代的人工周期治疗,不仅能治疗雌激素缺乏症状,还可引起周期性子宫出血,促进生殖器官和第二性征的发育,有利于患者心理及生理的平衡。约1%的POF患者通过激素治疗可恢复月经,少数患者还能恢复排卵,达到妊娠。陈新娜等的研究显示,98例POF患者中16.3%从未用过激素治疗,12.2%仅间断应用,未正规治疗,可见在我国无论医务工作者或患者对卵巢早衰需要长期激素治疗认识不足。对卵巢早衰的患者,要尽早使用激素治疗,尤其对年轻的POF患者非常重要,既可以缓解雌激素缺乏症状及泌尿生殖道萎缩,又可以预防远期并发症如骨质疏松性骨折、老年性痴呆发生年龄的提前。《指南2009》推荐HT应至少用至正常自发性绝经年龄,之后应按照正常年龄绝经妇女的管理指南来进行治疗。激素治疗要遵循尽可能接近生理状态的原则进行,虽然还缺乏更精确的研究数据,但目前国际上认为持续到平均51岁为宜,当然还要根据患者的个人情况和危险因素来综合决定。但一旦开始激素治疗,最好至少维持1年以上。对于40岁以前切除双侧卵巢的妇女,可考虑应用雌激素和必要时雄激素治疗。2.2.5ht的使用价值自然绝经后期间开始使用HT,对认知功能的长期影响目前尚不明确;没有充分的数据说明是否在绝经后早期使用HT能增加或降低晚期痴呆的危险。手术绝经患者术后使用HT,对认知功能可能具有短期益处;不推荐HT作为任何年龄预防认知能力下降或痴呆的惟一的一线治疗;在65岁之后首次应用HT的妇女痴呆发生率似乎增加(《指南2009》)。2.3ht治疗重、轻感染的临床治疗应用目前,妇科恶性肿瘤患者手术或放疗后的生活质量问题越来越受到关注。生育期妇科恶性肿瘤患者因手术或放疗,卵巢功能丧失,雌、孕激素水平急剧下降,使患者出现雌激素缺乏症状,直接影响到患者术后的生活质量,尤其是对于年轻患者,这种伤害往往是严重的。理论上HT能预防和治疗这类患者的围绝经期综合征,但临床上对此仍存争议,因为女性生殖道组织多是雌孕激素的靶器官,一些流行病学报告HT长期应用(雌孕激素治疗19年以上或雌激素治疗10年以上)卵巢癌的发病风险增加。对妇科恶性肿瘤患者来说,术后给予激素治疗以及治疗的时机和期限对原发病有无不良影响,如促进肿瘤细胞生长、缩短带瘤生存时间、促进复发以及降低生存率等是医师和患者最关心的问题。2.3.1ht是否可显著危险来宫患者?子宫内膜癌已经是欧美国家发病率最高的妇科恶性肿瘤,在我国发病率也日益升高。25%的子宫内膜癌患者在绝经前发病,5%的患者初次手术时<40岁,从而造成过早绝经。一直以来子宫内膜癌被认为是HT的禁忌,但近年来的研究则对此观点提出异议。研究结果均说明,对于低危的子宫内膜癌患者,即中、高分化,无淋巴结转移,肌层浸润<1/2,在术后及早使用HT以对患者的骨骼和心血管系统提供及时的保护是安全可行的。目前的观点倾向于Ⅰ期甚至是Ⅱ期子宫内膜癌并非是HT的绝对禁忌证,HT不会增加Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜癌患者复发和死亡的危险;但目前尚缺乏大样本的随机对照研究结果支持此观点,因此在具体临床使用时其应用时机及期限应根据预后相关指标,权衡利弊,综合考虑,并和患者充分沟通,务必做到知情同意。2.3.2ht治疗的有效性卵巢癌病死率居妇科恶性肿瘤之首,其恶性程度高,治疗后短期内易复发,根治性手术是其治疗的主要手段,一些年轻患者将在术后长期面临绝经后状态。由于HT与卵巢癌风险关系尚不明确,使得卵巢癌术后患者能否使用HT存在较大争议,临床上卵巢癌患者术后尚不能常规使用HT。但有资料显示卵巢癌患者术后应用HT对疾病再发率及疾病的缓解时间无明显不良影响,经系统治疗后的卵巢癌患者可以使用HT。Eeles等1991年回顾性分析了373例59岁及其以下的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者,组织学类型有浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、内膜样癌、透明细胞癌等,分化程度有高、中、低及未分化组。其中78例接受HT治疗,最早从术后2个月开始用药(平均为术后6年),用药1～70个月(平均28个月),其中22%的患者用药时间超过6年。结果显示HT不会导致卵巢上皮性癌患者的肿瘤进展,对其预后也无明显不良影响。Guidozzi等1999年的前瞻性随机对照研究观察130例卵巢癌患者在术后6～8周分别接受HT与安慰剂,治疗组与对照组平均无瘤生存期和总的生存期差异无统计学意义。Ursic等对24例卵巢浆液性囊腺癌患者术后应用HT进行观察,开始应用平均时间为确诊后21个月,持续用药时间平均为24个月,结论是HT未增加肿瘤的复发和死亡。Hopkins等对使用HT平均时间44.34个月和未使用HT的卵巢癌患者的总生存率,以及使用HT平均时间34.27个月和未使用HT患者的无瘤生存期进行了随机对照试验,结论是ET或者HT对卵巢癌治疗后患者的复发、恶化及死亡率没有造成显著的影响,相反有助于改善患者的生活质量。以上研究结果比较统一,HT最早在术后6～8周开始,用药最长超过6年,没有明显增加肿瘤的复发和患者的死亡,甚至可以改善术后深受围绝经期综合征、骨质疏松、心脏疾病困扰患者的生活质量,这为年轻的卵巢癌术后患者接受HT治疗提供了依据。建议在权衡利弊后对有严重的潮热、焦虑、睡眠障碍及泌尿生殖系萎缩等绝经症状的患者以及有骨质疏松、冠心病等高危因素的患者可以应用HT。但卵巢癌患者术后应用HT的经验仍然不足,是否应根据其年龄、临床分期、组织学类型及手术类型的不同而给予不同的激素剂量、用药期限以及是否有相关的停药指征,就这些方面还有待进一步研究。2.3.3阴道局部治疗的治疗对于因宫颈癌手术和(或)放疗后而出现绝经症状的患者来说,HT是惟一能从病因学上治疗的方法,所以也是患者在手术和(或)放疗后保证生活质量的有效方法。Ploch等1987年对经过手术和(或)放疗的120例Ⅰ期和Ⅱ期患者进行研究发现,HT患者5年无瘤生存率、复发率与对照组相比无统计学意义。重要的是,使用了HT的宫颈癌患者,不仅控制了低雌激素症状,还减少了膀胱、直肠、阴道等部位放疗后合并症,明显改善了生活质量。作者认为Ⅰ期和Ⅱ期宫颈癌患者应给予激素治疗。潘忠勉等前瞻性观察了158例生育期卵巢恶性肿瘤和子宫颈癌患者,手术患者在术后20d、放疗患者在盆腔放疗量达40Gy时,给予HT治疗,有助于保持血清降钙素水平的稳定,可能有利于降低这类患者卵巢去势后骨质疏松症的发生。他同时发现HT组和对