线粒体脂肪酸氧化缺陷

线粒体脂肪酸氧化缺点*导读：线粒体脂肪酸β-氧化在能量产生过程中起重要作用，特别在空腹时。β-氧化途径十分复杂，通过细胞摄取脂肪酸、活化、转酯化作用、通过线粒体膜、再酯化、线粒体内β-氧化、电子产生和转运、以及乙酰辅酶A在肝脏内形成酮体等约20个环节。肝脏内线粒体脂肪酸β-氧化和酮体生成途径。……在人类已知有9种蛋白与遗传性线粒体脂肪酸氧化缺点直接有关，涉及胞膜肉碱转运；肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ、Ⅱ；长链、中链和短链酰基辅酶A脱氢酶；2，4-二烯酰-辅酶A还原酶和长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶。1、肉碱循环缺点（1）肉碱转运缺点【发病机制】本症为原发性肉碱缺少，并非继发于线粒体有机酸氧化缺点，血浆和组织肉碱水平极低，对肉碱治疗反映非常明显。肉碱转运缺点造成多个组织涉及肌肉、心脏和肾脏肉碱摄取障碍，但肝脏不受影响。心脏和骨骼肌内肉碱浓度局限性以支持脂肪酸氧化，正常状况下肾脏肉碱储藏可在停止供应肉碱相称长时间后仍维持其正常血浆水平，而肾脏肉碱转运障碍时在停止肉碱供应后数天内血浆肉碱水平可降至几乎为零，但此时尿中肉碱排出仍高。肉碱在肾脏回吸取障碍造成血浆肉碱水平极低，使肝脏停止以被动扩散方式摄取肉碱，从而引发肝脏生酮作用障碍，这些异常在补充肉碱后均可纠正。酰基辅酶A的积聚成为其它代谢通路涉及过氧化酶体β-氧化和甘油三酯合成等的底物，过氧化酶体β-氧化产生中链脂肪酸和二羧酸等中间代谢产物，这些产物无需肉碱可直接进入线粒体并在线粒体内完全氧化，故原发性肉碱缺少时并无二羧酸尿症。肉碱转运的机制尚不明了，转运缺点的分子机制亦不清晰。【临床体现】自1988年来已报道20例病人，来自不同种族的18个家庭。半数病人发病较早（3个月～2岁半），以发作性低酮性低血糖、高氨血症、转氨酶增高为特性，部分病例有心肌病和/或骨骼肌软弱。半数病例体现为单纯心肌病，发病较晚（1～7岁），呈进行性，伴骨骼肌软弱，但无低血糖。数例病人有轻至中度贫血，对铁剂治疗反映差。出现上述症状，血浆肉碱水平极低而无二羧酸尿症，是肉碱转运缺点的明显特性。【诊疗】胞膜肉碱转运缺点见于肌肉、肾脏、心脏、白细胞和成纤维细胞。病人成纤维细胞和白细胞肉碱摄取率低于正常的10%。患者父母成纤维细胞肉碱摄取率介于正常和异常之间，为杂合子体现。当细胞外肉碱水平较低时（＜5μm），正常人和杂合子均可维持肉碱的主动梯度转运，浓度较高时细胞摄取肉碱呈线性上升，体现为被动扩散方式。病人成纤维细胞不能维持梯度转运，故细胞内肉碱被动扩散至细胞外，细胞内肉碱水平明显减少。中链和长链酰基肉碱可明显克制成纤维细胞的肉碱转运系统，这可能是其它β-氧化缺点时产生继发性肉碱缺少的因素，因此时酰基肉碱积聚可致组织摄取游离肉碱障碍，但程度较遗传性转运缺点轻。（2）肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺点【发病机制】CPTI将长链酰基辅酶A底物转变成对应的酰基肉碱以转运至线粒体内。肝脏CPTI缺点后不能形成酰基肉碱，因此其长链底物不能进入线粒体进行氧化代谢。积聚的长链酰基辅酶A经其它代谢通路形成中链脂肪酸，再进入线粒体完全氧化。因此可应用含中链甘油三酯的食物治疗本症。CPTI活性在肌肉内普通为正常，故本症普通无肌肉症状。CPTI缺点的分子机制尚不明确。【临床体现】已报道不同种族8个家系10例病人（男、女各5例）。病人初次发病状况非常相似，普通在空腹后（继发于病毒感染、腹泻后）出现症状，以昏迷、惊厥、肝大和低酮性低血糖为重要特性。两例病人有CK肌型同功酶增高，但无肌红蛋白尿。病人无慢性肌肉软弱和心肌病体现。首发症状普通在8～18个月，一例在新生儿期发病。病人尿酮正常，无或仅有轻微二羧酸尿症，血浆肉碱正常或增高。一例病人有肾小管酸中毒。持久性神经系统损伤较为常见，多为初次发作后遗留，病人可有重复发作。仅有一例病人死亡。低酮性低血糖症不伴有二羧酸尿症，血浆总肉碱和游离肉碱增高为CPTI缺点的特性。血浆和尿酰基肉碱正常。【诊疗】拟定诊疗应测定成纤维细胞、白细胞和实体组织中CPTI酶活性。患者成纤维细胞CPTI活性为正常的9%～16%，CPTⅡ活性均正常。患儿父母CPTI活性介于异常和正常之间，为杂合子体现。病人肝脏中CPTI缺点，但肌肉组织中正常。（3）肉碱/酰基肉碱转运酶缺点【发病机制】在CPTI作用下产生的长链酰基肉碱不能转运至线粒体内。尿中可有短链酰基肉碱排出，提示最少有部分酰基肉碱通过氧化物酶体降解。转运酶缺点的分子机制尚不清晰。【临床体现】Stanley等报道一例线粒体酰基肉碱转运障碍病人，为一白种男性婴儿，在生后36小时出现呼吸循环衰竭，室性心律失常。其后数年时有低血糖性昏迷、重复呕吐、胃食道返流和轻度慢性高氨血症。肌肉严重衰弱，有轻症肥厚性心肌病。持续用鼻胃管喂养低脂肪、高碳水化合物食物不能改善肌力，患儿智能发育正常。3岁时病情恶化，肌肉衰弱严重，有肝功效衰竭，死于吸人性肺炎。患儿血浆总肉碱低下，其中大部分为长链酯化肉碱，予以肉碱治疗和高碳水化合物饮食期间，其血浆总肉碱水平基本正常，但均为长链酯化肉碱。【诊疗】测定成纤维细胞中转运酶活性可资诊疗。患儿酶活性低于正常的1%，其父母成纤维细胞酶活性为正常的50%，提示本症为常染色体隐性遗传。患者成纤维细胞长链脂肪酸氧化明显减低。（4）肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺点【发病机制】本症长链酰基肉碱虽可转运通过线粒体膜，但不能有效地转变成对应酰基辅酶A，故线粒体内长链酰基肉碱积聚。长链酰基肉碱可被转运至线粒体外，故患者血浆酰基肉碱明显增高，体现与肉碱转运酶缺点相似。血浆长链酰基肉碱增高可能加重心律失常。由于部分长链脂肪酸可通过氧化物酶体β-氧化，其中链中间产物可不经肉碱循环完毕线粒体β-氧化，故病人无二羧酸尿症。人类CPTⅡ基因定位于l号染色体。属常染色体隐性遗传。【临床体现】CPTⅡ缺点有两种临床类型，常见而预后较好者为"典型"的肌肉型，1973年初次报道。该型患者多在成年期（15～30岁）出现发作性肌红蛋白尿和持久运动后肌肉衰弱，症状有时出现在空腹、轻微感染、情感压力或严寒后。患者多为男性，血清CK水平普通正常，空腹时生酮作用减少。血浆和组织中肉碱水平正常。心功效异常和永久性肌肉衰弱少见，约1/4病人出现肌红蛋白尿后肾功效衰竭。20%病例肌肉中有脂质沉积。另一类CPTⅡ缺点为严重婴儿型，已报告6例病人。患者在新生儿或婴儿期出现症状，体现为昏迷、惊厥、低酮性低血糖症、肝大、心脏扩大伴心律失常。患者无二羧酸尿症，血浆和组织肉碱水平减少，长链酰基肉碱比例增高。三例病人有肾发育不全。患者普通在婴儿期或数年内死亡。【诊疗】骨骼肌线粒体中可检测到CPTⅡ酶缺点，成年发病者成纤维细胞中酶活性为正常的25%，长链脂肪酸氧化基本正常，而严重早发型患者酶活性普通低于正常的10%，长链脂肪酸氧化率低于正常的15%。【治疗】无特殊治疗。2、β-氧化螺旋缺点（1）长链酰基辅酶A脱氢酶缺点（LCAD）【发病机制】LCAD缺点引发线粒体长链脂肪酸氧化障碍，同时影响其它代谢通路，涉及空腹时能量产生障碍、线粒体内长链酰基辅酶A中间产物积聚后的毒性作用等。长链酰基辅酶A酯对氧化磷酸化作用的重要调节酶即腺苷酸易位酶有明显克制作用。过氧化物酶体β-氧化和微粒体ω-氧化在去除积聚的酰基辅酶A中间产物时起一定作用，患者有明显中链二羧酸尿症。人类LCAD基因以被克隆，其核苷酸序列已经清晰。【临床体现】自1985年以来已报道15例（男9例，女6例）LCAD缺点病人。多数病人在在一岁内出现初次症状，可早至新生儿期可迟至8岁。普通体现为空腹后出现昏迷，常伴发于发热性疾病。10例病人有肝大，其中3例被诊疗为Reye综合征。多数病例有多次发作。肌张力低下、心脏扩大（ECG正常）多见。在空腹和发病期间，病人有低血糖、低酮性酸中毒、肝功效异常和高尿酸血症。部分病例血清CK水平在空腹时增高。【诊疗】尿有机酸分析可见酮体水平低下或无酮体，以及二羧酸尿症。除有普通见于脂肪酸氧化缺点时的C6～C10等二羧酸外，部分病人可有C12和C14等二羧酸排出。普通无酰基甘氨酸尿。患者有继发性肉碱缺少，肌肉、肝脏和血浆肉碱水平低下，为正常的10%～25%。血浆C14：l酰基肉碱水平增高，其来源为为油酸（C18：1）的部分氧化。由于不不大于10碳（C10）的酰基肉碱不易从肾脏排出，患者发病期间尿肉碱排泄量较低，尿酰基肉碱分析为正常，故必需测定血浆C14：1酰基肉碱水平。培养成纤维细胞和白细胞中可检测到酶缺点，患者酶活性为正常的5%～10%，父母为正常的50%，提示本症为常染色体隐性遗传。【治疗】本症可引发死亡。治疗应注意避免空腹，维持高碳水化合物饮食并增加喂养次数，活动期静脉输注葡萄糖。（2）长链L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺点（LCHAD）本症由LCHAD缺点引发，已报道28例病人，其中20例为女性。遗传方式为常染色体隐性遗传。发病年纪为生后第一天至39个月。多数病人体现为空腹诱导的低酮性低血糖症，少数病例有心脏扩大、肌肉软弱等。酸中毒较为严重。发作期间血清CK水平增高，偶有肌红蛋白尿。部分病例有明显肝损害，外周神经病和色素从容性视网膜病。半数病例已死亡。患者尿中排出大量C6～C143-羟基二羧酸和C6～C10二羧酸。应用快速原子轰击双质联用仪（FAB-MS/MS）可检测到血浆中与3-羟基C16：0、C18：l和C18：2二羧酸对应的酰基肉碱。本症治疗涉及减少饮食中长链脂肪酸，多次予以碳水化合物类食物等。中链甘油三酯有一定疗效。肉碱和核黄素治疗作用不必定。（3）中链酰基辅酶A脱氢酶缺点（MCAD）【发病机制】MCAD缺点时机体在空腹状况下不能产生足够酮体以满足组织能量需要，血浆脂肪酸随空腹时间延长而增高，出现低血糖。线粒体内中链（C8～C12）辅酶A中间产物积聚，酰基辅酶A与游离辅酶A比值增高，克制丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶活性，丙酮酸转变成乙酰辅酶A进入三羧酸循环减少，枸橼酸合成和糖原生成均受影响。线粒体β-氧化受克制后，脂肪酸结合进甘油三酯，故本症急性期病人肝脏中有大量脂肪沉积。临床体现和常规实验室检查很难鉴别MCAD缺点和Reye综合征，其表型相似可能与两者都有辛酸积聚有关。兔输注辛酸后可产生许多类似Reye综合征的病理变化，MCAD缺点时的脑病和脑水肿可能为相似机制。三碳以上的酰基化合物有明显致脑病特性，积聚的酰基化合物碳链愈长则病人愈快出现昏迷。丙酸、辛酸和棕榈酸等的酰基化合物进入中枢神经系统的速率随碳链增加而加紧。实验性辛酸血症可致神经元线粒体嵴膨胀分离损伤，基层完整性丧失。培养星形细胞在加入辛酸后不能维持正常细胞容积。这些损伤加上能量代谢障碍造成脑水肿产生。在多数MCAD缺点病人检测到其MCADcDNA第985碱基处有A→G替代，致多肽羧基端α-螺旋区氨基酸序列变化（谷氨酸替代赖氨酸）。172例确诊为MCAD缺点的病人中有138例（80。2%）缺点为此单个碱基替代的纯合子，另30例（17。4%）携带有该变异的杂合子等位基因。白种人中MCAD缺点的发生率为1/6400～1/46000，人群中杂合子发生率约为l%～2%。该病重要发生于白种人，尤西、北欧洲人种。巴基斯坦、美国非裔、南欧和北非裔有个别报道。病人成纤维细胞中MCAD活性低于正常的10%，酶活性缺少亦可在外周血单个核白细胞、肝、心、骨骼肌和羊水细胞中检出。残存酶活性与临床严重程度无明显关系。患者父母MCAD活性为正常的35%～67%，提示本症属常染色体隐性遗传。【临床体现】自1982年初次报道，已诊疗出200余例病人。患儿多在空腹后出现呕吐、嗜睡，可继发于胃肠道或呼吸道病毒感染。病人可有昏迷、低血糖，尿酮阴性或较低。血氨水平明显增高，肝功效异常。静脉输注10%低右糖可快速改善症状，患儿在发作期间无任何症状。MCAD缺点临床体现型多样，病人常被诊疗为肉碱缺少、婴儿猝死综合征（SIDS）、Reye综合征、低血糖昏迷等。病人初次发作可十分严重，造成猝死。多数病例在3～15月出现，最迟者为14岁，约20%患者在初次发作时死亡。病理变化重要有肝脏脂肪变性和脑水肿。患者死亡均在诊疗前发生，无一例在拟定诊疗后死亡，表明早期诊疗，或症状出现迈进行新生儿筛查诊疗是减少死亡率的核心。患者存活后可有发育落后（21%）、语言障碍（15%）、和注意力障碍（12%）、脑性瘫痪（10%）等。【诊疗】初步实验室检查应涉及血电解质、血糖、血氨、转氨酶和尿常规等。普通仅有轻度代谢性酸中毒，但阴离子间隙明显增大。低血糖常见，但亦可正常。血氨仅有轻度增高，但可高至253μM。血清转氨酶可有2～4倍增高。尿酮阴性或低，偶有高尿酸血症。MCAD缺点患儿血浆肉碱水平低下，为正常的10%～50%。血浆酰基肉碱增高，游离肉碱水平低。尿游离肉碱水平低，酰基肉碱比例增高。母乳喂养婴儿血浆肉碱可为正常，因母乳中L-肉碱浓度约为50μM，酰基肉碱含量极低。MCAD缺点病人血浆和尿中可检测到多个中链（C6～C12）异常代谢产物。组织中积聚的辅酶A硫酯涉及己酰（C6：0），辛酰（C8：0），辛烯二酰（C8：1），癸酰（C10：0），4-cis-葵烯二酰（C10：1），和十二烷酰（C12：0）。MCAD缺点病人尿有机酸GC-MS分析图谱反映出ω-氧化和过氧化物酶体β-氧化等替代途径的作用，尿中产生多个中链二羧酸如己二酸（C6：0）、辛二酸（C8：0）、去氢辛二酸（C8：1）、癸二酸（C10：0）、去氢癸二酸（C10：1）、3-羟基癸二酸和十二碳双酸（C12：O），但这些二羧酸的出现并不能诊疗MCAD缺点，由于其它脂肪酸氧化缺点、糖尿病酮症酸中毒和摄人中链甘油三酯后亦可有这些产物，但摄人中链甘油三酯后仅有饱和二羧酸排出，且排出量为C10＞C8＞C6，而MCAD缺点时相反。MCAD缺点时较为特异的有机酸异常为甘氨酸轭合物如己酰甘氨酸和环庚酰甘氨酸，苯丙酰甘氨酸普通在疾病发作期和静止期均增高。己酰甘氨酸和环庚酰甘氨酸尿中排出增高亦见于多个酰基辅酶A脱氢酶缺点（戊二酸血症Ⅱ型