构型糖苷的合成

构型糖苷的合成

格林威治化学源于天然物理。到目前为止，已经分离出几种含有格林威治骨架的化合物。某些卓酚酮类化合物及其衍生物具有重要的药理活性,如3-(异色满-1-基)-6-异丙基卓酚酮,α-α-(2-羟基-4-异丙基卓酚酮-3-基)甲苯,α-α-(2-羟基-4-异丙基卓酚酮-3-基)烷烃是典型的抗癌药物,一些缩杂环卓酮化合物还具有降血压(如2-哌嗪基-1,3-二氮杂)、抗糖尿病、杀菌、消炎等多种功效。有些卓酚酮化合物尚可用于化妆品和染发剂。但相当多的一部分卓酚酮类化合物由于其本身的毒副作用或者机体吸收能力差,从而限定了它们的应用。因而通过糖基化修饰改变分子极性、溶解性及吸收代谢以提高药物分子的活性,降低毒副作用。卓酚酮葡萄糖苷类化合物的合成及活性研究有较多的报道,但其中半乳糖苷类化合物的研究较少。本文以2种卓酚酮化合物为起始物,采用Koenigs-Knorr法进行糖基化反应,与乙酰溴代半乳糖在Ag2CO3催化下进行成苷反应,较高收率地制备了β-半乳糖卓酚酮糖苷,并得到了卓酚酮半乳糖苷的互变异构体。1实验部分1.1n-fmoc-l-4-乙基卓酚酮3-乙酰基卓酚酮-1,3-乙酰胺基卓酚酮甲酰胺基卓酚酮的测定乙酸乙酯,化学纯,精制干燥后使用;石油醚(60～90℃),工业品,蒸馏后使用;硅胶(粒度0.074～0.147mm),3-乙酰基卓酚酮(自制,纯度为98.7%),3-乙酰胺基卓酚酮(自制,纯度为98.5%)。毛细管法测定熔点,温度计未经校正;PERKIN-ELMER1730型红外分光光度计(美国),KBr压片;BRUKER80MHz型(德国)和Unity400MHz型(美国)核磁共振仪,以TMS作为内标物;PE-240C型元素分析仪(美国)。1.2糖苷酸的合成按文献方法制备2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖溴代物,其熔点为84.5℃,产率88%。1.2.1-乙酰基卓酚酮的合成在两口瓶中加入0.904g四乙酰溴代半乳糖,0.328g3-乙酰基卓酚酮,用14mL无水苯溶解,然后加入0.83g碳酸银,在水浴上搅拌加热至80℃,保持恒温,用薄层色谱跟踪反应进行,经过24h,3-乙酰基卓酚酮全部反应完毕,趁热过滤除去碳酸银和溴化银。母液减压浓缩后用氯仿溶解,水洗2次再用无水硫酸镁干燥,然后用硅胶柱进行层析分离提纯。洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1的混合液,洗脱液浓缩后,分别得到2种产物3和4。其中化合物3用苯和石油醚重结晶,得0.583g白色晶体,其熔点为62℃,产率59%。化合物4用苯和石油醚重结晶,得0.06g白色晶体,其熔点为121～124℃,产率为6%,2种异构体的比例为9.8∶1。1.2.2碳酸银的制备在两口瓶中加入0.328g3-乙酰胺基卓酚酮和0.904g乙酰溴代半乳糖,用无水苯溶解,然后加入碳酸银,磁力搅拌下,加热至80℃,保持恒温,用薄层色谱跟踪反应进行,反应22h,将反应液减压浓缩,再将浓缩液上柱层析分离。柱层析洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1的混合液,用苯和石油醚重结晶,得0.53g化合物5(白色晶体),其熔点为72～74℃,产率为57%,化合物6的量极少。2结果与讨论2.1化合物3的元素分析当卓酚酮环上有取代基时,由于新取代基位置的不同,可以有2个相同或不同的共振式,当取代基在3位时,化合物具有以下2个不同的共振式2和2′:对于3-乙酰基卓酚酮和3-乙酰胺基卓酚酮而言,由于共振式2中2位的羟基和3位的乙酰基或乙酰胺基可以形成分子内氢键(而共振式2′中1位的羰基和7位的乙酰基或乙酰胺基无法形成氢键),因此,共振式2较稳定,而且生成的半乳糖苷产物3和5空间位阻较小,因此,它们在糖基化产物中所占的比例较大,而化合物4和化合物6所占的比例较小。当3-乙酰基卓酚酮与2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖溴代物1(简称乙酰溴代半乳糖)反应时,应得到Scheme1所示的化合物3和化合物4。在化合物3的红外光谱中,1752cm-1处有吡喃糖环上4个乙酰基的羰基吸收峰,1621cm-1处有卓酚酮环上羰基吸收峰,1689cm-1处有卓酚酮环上乙酰基的羰基吸收峰,904cm-1处有吡喃糖环1位碳上竖键氢的弯曲振动吸收峰。在化合物3的1HNMR(400MHz)谱中,δ2.02,δ2.12,δ2.18(4s,12H)处有吡喃糖环上4个乙酰羰基中甲基的吸收峰,δ2.50(s,3H)处有卓酚酮环上乙酰基中甲基的吸收峰,δ4.02(tm,1H,J=6.8Hz,H-5′)处有吡喃糖环上5位氢的吸收峰,δ4.11(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′),δ4.17(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′)处有吡喃糖环上2个6位氢的吸收峰,δ5.13(dd,1H,J=3.0Hz,10.4Hz,H-3′),δ5.45(t,1H,J=3.0Hz,H-4′),δ5.53(dd,1H,J=10.4Hz,8.0Hz,H-2′)处分别出现了吡喃糖环上3位、4位、2位氢的吸收峰。在δ5.42处出现了吡喃糖环上1位氢的吸收峰,其偶合常数J=8.0Hz,根据J1a～2a=7～10Hz,J1e～2a=2.5～3.5Hz的规律,证明化合物3是β-构型的单一端基异构体;在δ7.02～δ7.16之间出现了卓酚酮环上4个氢的吸收峰,δ7.60(d,1H,J=8.8Hz)处有卓酚酮环上6位氢的吸收峰,由于受到7位乙酰基的影响使6位氢的化学位移在较低场出现。δ7.24(d,1H,J=9.2Hz),δ7.12(dd,1H,J=10.4Hz,9.2Hz),δ7.05(dd,1H,J=8.8Hz,10.4Hz)处分别出现了卓酚酮环上3、4、5位3个氢的吸收峰。C23H26O12(3)的元素分析(计算值)/%:C55.74(55.84),H5.35(5.30)。化合物4的红外光谱中,1752cm-1处有吡喃糖环上乙酰羰基的吸收峰,1630cm-1处有卓酚酮环乙酰基中羰基的吸收峰,1592cm-1处有卓酚酮环上羰基的吸收峰,913cm-1处有吡喃糖环1位碳上竖键氢的弯曲振动吸收峰,这说明化合物4是β-构型的单一端基异构体。在化合物4的1HNMR(80MHz)谱中,δ2.00,δ2.02,δ2.11,δ2.15(4s,12H)处有吡喃糖环上4个乙酰羰基的甲基吸收峰,δ2.58(s,3H)处有卓酚酮环上乙酰基中甲基吸收峰,δ3.91～δ4.14之间出现了吡喃糖环上5位、6位氢的吸收峰,δ5.04～δ5.48之间出现了吡喃环上1、2、3、4位上氢的吸收峰,δ6.92～δ7.25区间出现了卓酚酮环上各个氢的吸收峰。C23H26O12(4)的元素分析(计算值)/%:C55.66(55.84),H5.21(5.30)。2.2化合物5的-合成3-乙酰胺基卓酚酮与3-乙酰基卓酚酮同是3位取代,因此,它与2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖溴代物1进行Koenigs-Knorr反应时,也应生成Scheme2所示的2种产物5和6。薄层展开2个点很接近,Rf值几乎相等。经过3次柱层析分离提纯后,重结晶得到了Rf值较大的化合物,在对3和4结构分析的基础上,认定Rf值较大的化合物为5,而化合物6的量极少,无法分析。在化合物5的1HNMR(400MHz)谱中,δ2.01,δ2.02,δ2.16,δ2.19(4s,12H)处有吡喃糖环上(4×CH3CO—)的甲基吸收峰,δ2.30(s,3H)处出现了乙酰胺基中甲基的吸收峰,δ3.95(tm,1H,J=6.8Hz,H-5′)处有吡喃糖环上5位氢吸收峰,δ4.10(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′),δ4.20(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′)处有吡喃糖环上6位氢的吸收峰,δ5.33(dd,1H,J=3.2Hz,10.4Hz,H-3′),δ5.45(1H,J=3.2Hz,H-4′),δ5.56(dd,1H,J=8.0Hz,10.4Hz,H-2′)处分别出现了吡喃糖环上3位、4位、2位氢的吸收峰。在δ5.19处出现了吡喃糖环上1位碳上氢的双峰,其偶合常数J=8.0Hz,证明化合物5是β-构型的单一端基异构体。卓酚酮环上5位氢出现在δ7.00(dd,1H,J=9.6Hz,10.4Hz),在δ7.52(d,1H,J=9.6Hz)处出现了卓酚酮环上6位氢吸收峰,6位氢的吸收峰由于受到7位乙酰胺基的影响化学位移向低场移动。在δ7.24～δ7.29之间出现了卓酚酮环上3位、4位氢的吸收峰。在δ9.12～δ9.50区间出现了乙酰胺基中氮上氢的吸收峰。在化合物5的红外光谱中,3463和3303cm-