顺式阿曲库铵在老年患者中的药效学变化

顺式阿曲库铵在老年患者中的药效学变化

顺式阿达穆明是abukaku铵的异构体。与abukama类似的肌肉松弛效果和代谢方式对肝肾功能的依赖性较小，不会积聚。此外，顺式阿达穆明的肌肉松弛作用强度约为阿达穆明的三倍。显著的优点是没有明显的组释放和心血管疾病。在国外，它逐渐取代了氨基阿达穆明，成为麻醉肌肉松弛药物的流行趋势。它已被应用于临床应用，包括老年人、儿童、肝肾功能损害和严重心血管疾病患者。近年来,由于老年生理对药动学及药效学的影响日益清晰,并且随着麻醉技术的进步和老龄社会的到来,老年麻醉和手术显著增加,老年患者机体各系统重要脏器功能发生不同程度的衰退,而且术前常常并存多种疾病,麻醉药物残余所致的术后并发症发生率高,因此老年患者麻醉药物种类和剂量的选择是实现安全麻醉的关键。近年来顺式阿曲库铵在国内已经开始逐步应用于临床,但目前关于在老年患者中应用的药效学研究较少。本研究比较不同剂量顺式阿曲库铵应用于老年患者的肌松效应和药效学特点,以期为该药在老年麻醉中的应用提供理论依据。对象和方法1病例选择选择组一般资料本研究得到了医院伦理委员会的认可,并且患者在术前签署了知情同意书。患者选择与分组:美国麻醉医师协会(ASA)I～II级择期全麻乳腺外科手术患者100例,年龄31～70岁,体重49～68kg。入选患者无明显心肺疾病及肝肾功能异常,无内分泌和代谢疾病,无神经肌肉传导功能疾病,无水电解质酸碱平衡失调,亦未用任何已知可影响神经肌肉传导功能的药物。根据年龄分为两组:老年组(I组,年龄≥60岁)和壮年组(II组,年龄≤55岁)。每组再分成4个亚组:罗库溴铵组(I1,II1)、顺式阿曲库铵2×ED95组(I2,II2),3×ED95组(I3,II3)和4×ED95组(I4,II4),共8组。2方法2.1呼吸条件优化组所有药物经足背静脉注入,给予咪达唑仑0.05～0.1mg·kg-1,异丙酚1.5～2.5mg·kg-1,芬太尼3～5μg·kg-1诱导后,于5s内单次静脉注入罗库溴铵0.9mg·kg-1(3×ED95)、顺式阿曲库铵0.1mg·kg-1(2×ED95)、0.15mg·kg-1(3×ED95)或0.20mg·kg-1(4×ED95)。待肌肉松弛作用达最大时,行经口气管插管并对插管条件进行评级。气管内插管后,连接麻醉机行机械控制通气,调节呼吸参数[潮气量=体重×(8～10)mL·kg-1,呼吸频率12次·min-1,呼吸比1∶2],PETCO2维持在30～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉维持用瑞芬0.25～0.5μg·kg-1·min-1和异丙酚4～10mg·kg-1·h-1持续泵入,术中使患者体温维持在36.0～37.0℃。2.2监测和观察指标2.2.1心肌病患者各参数所有患者采用Philips监护仪监测无创血压(bloodpressure,BP)、心电图(electrocardiograph,ECG)、心率(heartrate,HR)、脉搏(pulse)和氧饱和度(SpO2)。2.2.2尺神经自由基激发采用OrganonTOF-Guard肌松监测仪测定拇内收肌诱发颤搐反应的变化。将加速度探头用胶布固定于拇指掌侧,将温度探头用胶布固定于大鱼际表面皮肤,将刺激电缆线与Bioflex电极相连,贴于一侧腕部掌侧尺神经的表面皮肤,对尺神经行连续4个成串刺激(TOF频率2Hz,波宽0.2ms,串间间隔12s),监测拇指内收肌肌颤搐反应。待患者入睡后开启电刺激,将肌颤搐的高度调节至100%,稳定后单次静脉注入罗库溴铵、2×ED95或3×ED95或4×ED95的顺式阿曲库铵。记录各组肌肉松弛效应参数,包括起效时间(肌松药注毕至T1达最大抑制的时间),TOF无反应期(T1持续为0%的时间),T1恢复到25%,50%和75%的时间以及恢复指数(T1从25%恢复到75%的时间)。2.2.3收缩压、舒张压和心率记录入室后(基础值),静脉注射肌松药前、后1,3和5min的收缩压(systolicbloodpressure,SBP),舒张压(diastolicbloodpressure,DBP)和心率(HR)。2.3下颌松弛、超声气管插管条件Cooper评级为优:下颌松弛、声门开放、无呛咳;良:下颌松弛、声带轻度活动、无呛咳;可:下颌较紧、声带活动明显、有呛咳、插管过程困难;差:下颌紧、声带内收。并有四肢活动,插管过程无法进行。3统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料均采用x¯±sx¯±s表示;多组数据的两两比较采用SNK-q检验;计数资料采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。结果1一般情况下各组受试患者的一般情况见表1。2各组优的比率及其比较所有受试患者的气管插管条件均为优或良,且I3,II3,I4和II4组优的比率分别是83%,83%,92%和92%,明显高于I2和II2组(分别为58%和62%),差异有统计学意义(P<0.05),见表2。3阿曲库铵的肌松恢复指数老年组顺式阿曲库铵的起效时间稍长于壮年组,但差异无统计学意义;老年组顺式阿曲库铵的TOF无反应期、T1恢复到25%,50%和75%的时间以及恢复指数均稍长于壮年组,但差异无统计学显著性。与顺式阿曲库铵不同,老年组罗库溴铵起效时间明显长于壮年组(P<0.05),且肌肉松弛效应恢复的各项参数也均明显长于壮年组(P<0.05)。顺式阿曲库铵的肌松恢复指数在各组之间差异无统计学意义。肌肉松弛药效学参数比较见表3。4心率hr各组注药后1,3,5min收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率(HR)与注药前相比,差异无统计学意义。注药前及注药后1,3,5minSBP,DBP和HR在I2,I3,I4组和II2,II3,II4组之间差异无统计学意义。血液动力学参数比较见表4。老年患者中顺式阿曲库铵的药动学和药效学顺式阿曲库铵与阿曲库铵有相似的肌松效应,代谢途径也相似。研究表明,顺式阿曲库铵的霍夫曼清除率和器官清除率分别占总清除率的77%和23%,并且不被血浆非特异性酯酶水解,对肝肾功能的依赖性更小,无蓄积作用,无明显组胺释放和心血管不良反应。本研究观察到的顺式阿曲库铵在老年患者中的药效学变化与Bakris等和Gregor等的研究结果相似,他们发现顺式阿曲库铵在老年患者中生物相平衡时间延长,导致神经肌肉接头的血浆药物峰值浓度降低,因此起效时间延长,效应时间也延长,但同时也发现顺式阿曲库铵的外周室分布容积增大,这导致药物作用时效缩短,所以最终结果是在老年患者和壮年患者之间顺式阿曲库铵的肌肉松弛效应差异无统计学意义。仅从药效学观察的结果看,本研究与Bakris等的研究结果一致。顺式阿曲库铵的肌松恢复指数在老年和壮年各组相近,说明神经肌肉阻滞一旦恢复,其恢复速度与年龄和剂量的大小无关,表明顺式阿曲库铵在体内几乎没有蓄积作用,可以安全用老年患者与肝肾功能障碍患者。罗库溴铵在老年患者中的药动学和药效学研究已有不少报道,Matteo等同时比较了罗库溴铵在老年患者中的药动学和药效学,发现罗库溴铵在老年患者中血浆清除率降低和消除半衰期延长。Bevan等比较了老年患者和壮年患者罗库溴铵的药效学,发现罗库溴铵在老年患者中的起效时间、T1恢复至25%的时间和恢复指数均明显长于壮年患者。本研究中,老年患者的罗库溴铵各项药效学参数较壮年组均明显延长,差异有统计学意义,这与Matteo等以及Bevan等的研究结果相符。研究表明,罗库溴铵末次给药后,术后残余箭毒化作用(PORC)的发生率高达80%,Cammu等曾经报道连续持续输注罗库溴铵和顺式阿曲库铵,罗库溴铵的肌松残留时间长于顺式阿曲库铵,并据此提出当不用拮抗药逆转肌松作用时,顺式阿曲库铵比罗库溴铵更安全。由于条件限制,本研究没有进行老年与壮年患者顺式阿曲库铵药动学的研究,只比较了老年和壮年患者单次静脉注射顺式阿曲库铵和罗库溴铵后的肌松效应,研究结果表明3×ED95和4×ED95诱导剂量应用于老年患者均是安全有效的,且3×ED95和4×ED95剂量的顺式阿曲库铵比2×ED95剂量的起效更快,插管条件更好,临床阻滞时间更长,说明其剂量越大起效时间越短。此外,老年患者在应用肌松药时,尤其是罗库溴铵,应充分考虑到其作用时效的延长和术后的肌松残留作用,注意使用剂量并以严密监测。对于老年患者长时间反复静注或连续静脉滴注顺式阿曲库铵,其药效学参数的变化尚有待临床麻醉中进一步应用证实。阿曲库铵在大剂量(约3×ED95)时,可诱发大量组胺释放而出现皮肤潮红、血压降低、心率加快,甚至过敏性休克。而临床上行全麻诱导时,一次静脉注射(2～8)×ED95剂量的顺式阿曲库铵在全麻诱导期间无剂量依赖性的组胺释放作用。本研究表明静脉注射0.1～0.2mg·