egcg的抗肿瘤作用

egcg的抗肿瘤作用

茶多酚是茶叶的天然多酚类化合物，占茶叶干重的18.36%。国外对茶多酚有较多的研究,结果都表明茶多酚具有较强的生物活性和药理作用,如茶多酚在保护肝细胞、减肥、改善体成分和骨质量及抗抑郁等方面都具有显著疗效;而壳聚糖与绿茶茶多酚的复合物有促进皮肤切口愈合的作用。茶多酚的主要成分是儿茶素类化合物,约占茶多酚总量的70%~80%,主要含有儿茶素(C)、表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子酸儿茶素(EGC)以及表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等多种活性物质,其中含量最高的单体EGCG(约占儿茶素总量的50%~60%)。许多学者也对此做了较多的研究[11,12,13,14,15,16]。Isbrucker等对EGCG做了较系统的安全性研究,包括遗传毒性、皮肤毒性、急性毒性、短期毒性、致畸性和生殖毒性。EGCG易氧化,许多学者对保持EGCG活性做了相关研究,如采用一种喷雾干燥的新工艺来保持单分散性EGCG微粒的抗氧化活性;AviShpigelman等则利用热变性的β-乳球蛋白作为纳米聚合物胶囊来保护EGCG活性并控制其在胃肠道中的释放;SatomiOnoue等则开发了一种载有EGCG的微粒,这种微粒具有肠道粘附剂的性质并也具有稳定EGCG结构的作用。另外,在EGCG衍生物方面也做了一些研究,如脂溶性的EGCG衍生物等。EGCG作为一种抗癌药物具有巨大的开发前景。如果能进一步弄清EGCG的抗癌机制,则更有利于EGCG的抗癌药物开发。1采用ecgg研究体系1.1bcl-2、bax蛋白对mbv200的诱导表达作用梁钢等在EGCG对口腔癌的作用方面做了较多的研究。EGCG能够增强长春新碱(VCR)对人口腔表皮样癌耐药细胞株KBV200裸鼠移植瘤的杀伤作用,其逆转KBV200多药耐药的机制可能是通过下调Bcl-2蛋白,上调Bax蛋白的表达,从而诱导耐药肿瘤细胞凋亡。当Bcl-2高表达,凋亡指数低,低表达或不表达,凋亡指数高;而Bax则相反。另外,EGCG的抗癌作用机制可能还与降低多药耐药基因(MDR1)mRNA与跨膜转运蛋白(P-gp)的表达有关,P-gp的表达水平降低,减弱了其药物外排功能,从而使抗癌药物在耐药细胞内积累,可见EGCG很有可能成为抗癌辅助用药。1.2肝癌1.2.1ecgg作用下半胱天冬酶活性的变化EGCG可能是通过干预HIF-1α/VEGF信号转导通路来抑制肝癌细胞的生长。HIF-1是一种转录因子,它能通过转录激活下游靶基因血管内皮生长因子(VEGF),而VEGF的大量表达又能促进癌细胞的迁移。在EGCG作用下,与肝癌细胞凋亡有关的酶———半胱天冬酶-3(Caspase-3)活性升高及其mRNA的表达量也增高。在对肝癌细胞株HepG2进行放疗过程中,其联合不同剂量(以放射剂量为2Gy时显著)放疗可能下调HepG2中(端粒酶的催化亚单位和限速酶)hTERT基因水平,从而抑制端粒酶活性,因此,EGCG有可能成为放疗辅助用药。1.2.2ecgg与vegfmrna表达EGCG可影响肝癌SMMC-7721细胞196个基因(132个上调基因;64个下调基因)和43个蛋白(20个蛋白质表达下调;23个蛋白质表达上调)的表达,从而达到诱导肝癌细胞凋亡的作用。EGCG能上调抑癌基因PUMA的表达水平和下调VEGFmRNA的表达。EGCG还可抑制肝癌细胞Akt信号通路达到抗癌作用,Akt信号通路与细胞的生长、凋亡有关。1.2.3对人肺癌细胞的基因文化反应EGCG能引起人肝癌耐多药细胞Bel-FU基因表达的改变(5个基因发生下调)对其具有一定的逆转作用。对人肝癌细胞BEL-7404/ADR的多药耐药性的逆转机制则可能与下调耐药基因MDR1的表达,使其表达产物P-gp减少有关。EGCG还能协同增强5-氟尿嘧啶(5-FU)抑制肝癌BEL-7402细胞生长。1.3癌症1.3.1常用的化疗药物EGCG能够通过诱导细胞凋亡来抑制胃癌细胞生长和增殖。EGCG还可通过活化线粒体信号传导途径和PI3K-AKT信号通路达到抗癌作用。PI3K-AKT信号通路能够调节癌细胞的增殖和存活,与其侵袭转移行为关系密切。EGCG还能下调VEGFmRNA的表达,减少VEGF的分泌从而抑制胃癌细胞生长。1.3.2低温低氧诱导的nf-b模EGCG能显著抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长并诱导其凋亡。其作用机制可能与通过核转录因子NF-κB(p65)的下调,促使调控细胞凋亡的基因家族中的Bax与Bcl-2的比值升高,进而导致Caspase-3的活化而诱导细胞发生凋亡相关。NF-κB是由5种亚基[p50、p52、p65(RelA)、RelB和c-Rel]相互形成的同源或异源二聚体构成的复合体,其中尤以p50和p65二聚体最关键。NF-κB的持续活化能抑制癌细胞凋亡。EGCG的作用机制也有可能与下调低氧诱导的HIF-1α和VEGF-AmRNA的表达或抑制NF-κB活化有关。HIF-1α是在低氧条件下,癌细胞所启动的调节反应的关键转录因子,异源二聚体HIF-1的亚单位之一;而VEGF-A则是HIF-1α的下游靶基因。1.3.3ecgg诱导robEGCG的抗癌机制与下调胃癌细胞CyclineE表达、降低Rb磷酸化相关。CyclinE是细胞G1期检测点中的重要蛋白,过度表达能缩短细胞G1期的时间,加速其进程,而Rb则是视网膜母细胞瘤基因编码的蛋白,在细胞周期机制中起着重要作用。在高、低磷酸化的不同状态下,能分别驱动和阻断细胞周期进行。因此,EGCG能将胃癌MGC-803细胞阻滞于G1期,从而抑制其增殖。EGCG对胃癌细胞的抑制作用还可能与诱导RECK基因的表达有关;RECK基因是一种基质金属蛋白酶(水解细胞外基质,有利于癌细胞的侵袭和转移)的新型抑制剂,能在转录后通过水平抑制其表达来达到抑制肿瘤的作用。EGCG促进胃癌细胞凋亡还可能与细胞内活性氧(ROS)产生的增加有关。1.4ecgg通过抑制磷酸化、转导EGCG可明显抑制结肠癌HT-29细胞的生长,其可能机制与丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号传导通路有关,如ERK通路,EGCG可抑制EGFR和ERK蛋白的磷酸化水平,达到干预EGFR-ERK信号转导通路的目的,该途径受到干预时可抑制肿瘤发展;还有p38通路,EGCG通过抑制p38磷酸化而逆转肿瘤细胞RECK甲基化;EGCG还可作用于结肠癌细胞株HT-29中的基质金属蛋白酶(MMPs),如抑制其中的MMP-9蛋白及MMP-9mRNA表达的作用,MMP-9在基质金属蛋白酶家族中分子量最大,能导致肿瘤细胞的浸润和转移;EGCG还可下调MMP-2蛋白和mRNA的表达,上调RECK蛋白和mRNA的表达。2使用ecgg研究呼吸疾病的机制2.1肺癌2.1.1ecgg协同塞来周布治疗肺癌的相关研究EGCG对鼻咽癌细胞具有放疗增敏作用,此作用可能与抑制survivin、VEGF和NF-κB的表达水平有关;也有可能与上调Caspase-3mRNA的表达水平有关。而在化疗方面,EGCG能够协同塞来昔布抑制鼻咽癌细胞增殖且能协同协调环氧化酶-2(COX-2)的表达,其对COX-2抑制剂的协同效应可做为鼻咽癌化疗潜在的辅助用药。EGCG还能逆转鼻咽癌耐药细胞对紫杉醇(TAX)的耐药性,其机制可能与P-gp表达下调有关。2.1.2ecgg诱导凋亡EGCG能明显抑制鼻咽癌细胞株CNE-1细胞生长,并诱导其凋亡,其作用机制与(锰超氧化物歧化酶)MnSODmRNA的表达上调有关。MnSOD是一种位于线粒体基质中重要的抗氧化酶,可通过歧化反应保护细胞。EGCG能抑制鼻咽癌细胞株CNE-2细胞增殖、促进其凋亡,可能机制则为上调MnSOD表达。EGCG可能通过抑制转录因子NF-κB的表达和诱导凋亡效应酶caspase-3的活化或通过下调VEGF和凋亡抑制因子(survivin)蛋白的表达来发挥其抑制鼻咽癌细胞增殖、诱导其凋亡的作用。survivin蛋白不但与肿瘤的凋亡有关,还能提高肿瘤对放、化疗的耐受度。2.2ndp对患者创新活性的影响EGCG能促进肺癌A549细胞的凋亡并抑制其肿瘤血管生长。EGCG对肺癌A549细胞增殖的抑制作用还可能与survivin表达的降低有关。EGCG能提高肺癌耐药细胞株A549/DDP对顺铂的敏感性,其作用机制可能与降低谷胱甘肽-S-转移酶(GST-π)、survivin蛋白表达有关。GST-π以催化谷胱甘肽与一些易对机体造成损害外源化学物结合的反应,达到解毒作用。3利用ecgg研究生殖系统的抗癌机制3.1ecgg和cd2+EGCG与某些金属离子共同作用能够明显抑制前列腺癌细胞生长。如Zn2+可以通过上调EGCG(67kD层粘连蛋白受体)67LR来增强EGCG对前列腺癌PC-3细胞的抗癌作用;EGCG和Zn2+可抑制PC-3细胞的迁移率及MMP-9的活性,80μmol/LEGCG+80μmol/LZn2+处理时效果显著。而EGCG与Cd2+二者相互作用能诱导前列腺癌细胞PC-3细胞的凋亡及降低其膜的流动性,80μmol/LEGCG+20μmol/LCd2+处理时效果显著。EGCG还能通过阻滞前列腺癌细胞PC-3的增殖周期来抑制其生长;EGCG可将其增殖周期阻滞于G0~G1期。3.2ecgg的活性MasatoshiYokoyama等的研究结果表明EGCG的抗癌机制可能与EGCG在宫颈病变早期诱导细胞凋亡及抑制端粒酶活性有关。而EGCG与化疗药物(DDP)顺铂共同作用效果明显。其抗癌机制可能是通过抑制NF-κB的活化和CyclinD1的表达;CyclinD1是一种细胞周期调节因子,其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征,可见,EGCG很有可能成为一种有效的化疗辅助用药。EGCG对人乳头瘤病毒(HPV)呈阳性表达的人宫颈癌CaSk细胞(HPV16呈阳性表达)与HeLa细胞(HPV18呈阳性表达)的生长具有明显的抑制作用,可能与下调HPV病毒致癌基因E6、雌激素受体α(ERα)及芳香化酶蛋白的表达量、上调雌激素受体β(ERβ)的蛋白表达量有关。芳香化酶属于细胞色素P450的一种复合酶,是雌激素合成的关键酶。4ecgg的研究展望综上所述,EGCG对人体具有较广泛的抗癌作用。一般日常喝茶量很难达到上述试验研究时的EGCG浓度效应。因此,除消化道外,通过喝茶笔者所述EGCG发挥的抗癌效果是有限的。然而,作为一种抗癌药物,EGCG具有很大的开发空间。尽管目前其抗癌机制复杂且各种研究结果仍然不尽相同,但随着研究水平的深入,EGCG抗癌机制正逐渐由原先的诱导癌细胞的凋亡、阻