医学临床试验

临床试验

第一节、概述

一、临床试验（Clinicaltrial）

是以患病人群为研究对象，并以患病个体为单位，研究考核药物或治疗方法在消除疾病症状、恢复健康或提高生存率等方面的效果。临床试验通常是指在患者身上进行的有计划的研究。

基本特征

是根据有限的样本病例所得的结果，来决定是否及如何将某治疗方案用于整个患者群体，使他们得到最为安全和有效的治疗和处理。

二、在临床试验中，应掌握四个基本原则：随机化的原则对照的原则盲法的原则

重复的原则（一）随机化原则随机抽样是为了保证样本对总体的代表性；使总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入到样本中来。随机分组：各组间除了处理因素外，其他可能产生混杂效应的因素尽可能保持一致，即均衡性。使各个研究对象都有同等机会被分配到实验组和对照组。美国退伍军人服降压药疗效研究两组特征分布（研究开始时）特征情况对照组药物组

SDSD年龄（岁）51.410.850.58.7身高（英寸）69.02.668.72.9体重（磅）182.934.5185.236.7平均收缩压（mmHg）186.817.2185.615.4平均舒张压（mmHg）121.14.7121.25.0

胆固醇（mg/100ml）251.359.5242.251.5空腹血糖（mg/100ml）96.820.697.718.9餐后两小时血糖118.041.5116.154.3实施随机化的原则，就是要防止对研究对象的选择或分组时人为因素的干扰，包括来自于研究者或被研究者的两个方面人为干扰。各种统计分析方法都是建立在随机化的基础之上，统计学假设检验要求“所处理的资料必须贯彻随机化原则”，因而临床试验中贯彻随机化原则是不可缺少的。

应该交待随机化的方法在设计方案及研究结果的报告中，要简明扼要地交待具体的随机化类型和随机分组的方法，不可以“随机化”几个字简代之。有人统计了1995-1996年35种中华系列杂志发表的164篇RCT论文

130篇（79.3%）未交待随机分组的方法，而仅以“随机对照”一词表示；

9篇交待了随机分配方法，但有错误，占5.5%；

25篇正确交待了随机分配方法的为，占15.2%。如何进行随机化分组查随机数字表用计算机产生随机数字常用的随机化方法---简单随机化

抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向方法1欲分为几组，就除以几，根据余数分组：方法2:排序如欲将9个对象分到3组中，将随机数字按大小排序，重复的和0去掉，随机数字1-3位为甲组，4-6为乙组，7-9为丙组常用的随机化方法---区组随机化以三种处理为例：方法1

以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0舍弃

1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA方法2除数法：按余数分组设立条件相同、诊断一致的一组对象，该组对象除不接受被研究的某项疗法或干预措施外，其它方面的试验条件与观察指标和效应标准都应与试验组相同，并和试验组的结果进行比较。目的是为研究的实验组提供了一个可资比较的基础，排除非处理因素对研究结果真实性的影响。如①实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。

②试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。（二）对照的原则

对照的必要性（鉴别）疾病的自愈倾向——感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况

服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解

随机设计常用的对照方法空白对照（blankcontrol）：指不给任何处理或干预措施的对照。实验对照（experimentalcontrol）：对照组采用与实验组操作条件一样的干预措施。（1）毒性实验操作对照（2）假手术对照（3）药物溶媒对照3.安慰剂对照（placebocontrol）安慰剂是无药理活性的物质代替药物用于临床的一种对照。如口服西药的安慰剂是乳糖，注射剂是生理盐水。安慰剂效应：安慰剂可以产生与药物相似的药理作用与不良反应称为安慰剂效应。

安慰剂适应症：（1）新药或老药新用途治疗慢性病临床试验的阴性对照；（2）轻度精神忧郁的治疗；（3）慢性疼痛病人对安慰剂有效者，可间断用安慰剂以减少镇痛药的不良反应；（4）诊断已确定不需要药物治疗的疾病，病人要求药物治疗时。4.标准对照（standardcontrol）：用已知的有效药物、有效疗法或公认的标准疗法作对照，且与所试验的药物或疗法属于同一类型。5.配对对照（pairedcontrol）（1）同源配对：对同一个体前后不同时间比较对照期与试验期结果的差异。（2）异体配对：性别、年龄、病情相同的病人作对照。

配对对照的抽样误差最小，统计学效率最高，可节省样本量，应优先选用。6.组间对照（groupcontrol）：用不同个体随机分组，分别接受试验处理和对照处理，比较两组或几组间的差异。存在个体差异，抽样误差较大，样本数较多。7.交叉对照（cross-overcontrol）例如：对A药进行临床试验，B药作安慰剂对照甲组：A药---B药乙组：B药---A药8.历史对照（三）盲法与设盲对象盲法设盲对象受试者观察者数据分析员单盲双盲三盲√√√×√√××√盲法是指临床试验中，受试者、研究者或其他有关工作人员不知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰试验结果。设盲方法各种药物有其独特外观，若希望将药物身份保密，达到设盲的目的，便要隐藏或改变其本来外貌。双盲双模拟技术在双盲临床试验中，要求试验药物与安慰剂在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。但当采用药物作为对照时则很难做到。需要采用双盲双模拟技术（doubledummy）。双盲双模拟技术简介制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验安慰剂；再制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称为对照安慰剂。试验组的受试者使用试验药加对照药的安慰剂；对照组的受试者则使用对照药加试验药的安慰剂。因此从整体用药情况来看，每个病例所使用的药物，每日次数，每次剂量，用药方式等，在外观察上或形式上是一样的，这就保证了双盲观察结果的实施。紧急个案揭盲(unblind)技术在双盲试验中，受试者若发生紧急情况（如严重不良事件，或病人需要抢救），必须立刻知道该病人接受的是何种药物，此时若将密封的盲底打开，则等于双盲试验的失败。因此，在双盲临床试验中，必须考虑紧急个案揭盲的问题。这就是紧急个案揭盲的应急信件技术。紧急个案揭盲的应急信件技术简介在双盲试验中，为每一个编盲号设置一个应急信件（emergencyletter），信件内容为该编号的受试者所分入的组别。应急信是密封的，应急信封上的编号与编盲号一致。应急信件随相应编号的试验药物发往临床试验中心，由该中心临床试验负责人保存，非必要时不允许拆阅。一旦拆阅，则该编号病例就作为脱落（dropout）处理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需要计入安全性分析。脱落病例的处理试验结束时，考虑到已破盲者可能对原设计样本的随机性产生影响，应对破盲的范围、原因、时间以及其他有倾向性的特点作出分析，这是对疗效和安全性评价的重要参考。应急信件的拆阅率不得超过20%，如果超过20%，则意味着双盲试验的失败。（四）重复的原则

重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(samplesizes)。无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。

样本含量不足，检验效能（Power，1－β）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。(RandomizedControlTrial，RCT)一、随机对照试验第二节临床试验方法

世界上第一篇应用随机对照设计方案的论文是1948年在BritishMedicalJournal上发表的。作者是英国著名的生物统计学家BradfordHill。这篇论文首次将严密的数理统计理论应用于临床医学的科研设计，并成功地探讨了链霉素对肺结核的疗效。

从这以后RCT开始逐渐被临床医生所接受，它作为一种评价新疗法的可靠设计方法，在英美等国家被广泛接受和采用，许多利用RCT设计方案完成的论文出现在世界上各学科著名杂志上。许多RCT结果为临床治疗学提供了有力的证据。如三苯氧胺对乳腺癌的治疗，链激酶及阿斯匹林对急性心肌梗死的治疗等都是从RCT中获得结论的。1.设计原理纳入标准、排除标准知情同意2.适用范围(1)用于临床治疗性或预防性研究,探讨和比较某新药或某措施的防治效果；(2)在特定的情况下,用于病因研究或危险因素研究。3.研究的特点(1)用随机化方法,控制或消除某些偏倚；(2)研究因素是人为施加的,而不是自然存在的；(3)设立对照组；(4)两组研究条件相同,研究时间同步；(5)研究结束时方可获得研究结果。4.RCT的优点(1)随机化方法防止选择性偏倚；(2)两组的可比性好(随机化,外界环境)；(3)显著性检验合理且统计方法简单；(4)研究对象诊断明确。5.RCT的缺点

(1)

使用安慰剂不当可导致医德方面的问题；(2)样本量大,研究周期长；(3)病人由纳入标准和排除标准选择,代表性较差。6.统计分析方法

结 果

阳性结果阴性结果 合计 研究组 A B A＋B

对照组 C D C＋D

合计 A＋C B＋D A＋B＋C＋D 6.统计分析方法（1）计数指标的比较分析计算各种率：有效率、痊愈率、合格率等组间两两比较用卡方检验（2）计量指标的比较分析两两比较用t检验 多组比较用方差分析（3）等级分组/半定量指标的分析秩和检验，Radit分析

总的来说，RCT被誉为临床疗效研究的金方案。目前任何一种新药在大规模用于临床之前，一定要经过多中心RCT的验证。国外评价临床疗效的论文绝大多数采用RCT方案，国内有关RCT的研究报告也正日益增多，越来越引起更多学者的重视。1995年2000年县级医院、市级医院及外科领域发表RCT论文数比较

19951996199819992000．1-9RCT总数8741328263935852292县级医院2133769582市级医院2183397301082866外科领域2423958011123931研究实例1

为了预防早产儿因缺氧带来的大脑损害和智力发育不全，妇产科常规使用高浓度氧疗法。后来发现，接受这种疗法的婴儿出现眼晶体后纤维组织增生，导致不同程度的视力障碍，严重者可导致失明。经过分析和推论，发现可能与高浓度氧疗法的使用有关。

为了证实这一假设，研究者采用了随机化同期对照试验。通过随机化的分组，将研究对象（早产儿）分为两组，一组早产儿继续使用高浓度氧疗法，另一组早产儿不使用高浓度氧疗法。经过一段时间的观察，研究者发现，视力障碍确实与高浓度的氧疗法有关。此后，临床上就废除了这一疗法。研究实例2单纯性疱疹性脑炎是美国最常见的“散发性脑炎”。70年代初病死率高达50-70%。当时唯一的治疗是静注碘氧脲苷（碘苷）。1972年初首先对碘苷和安慰剂的疗效用双盲随机对照试验进行了比较，选择的研究对象均用腰穿病原学确诊，至1973年结束，结果证明碘苷不比安慰剂有效，而且对骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，从而推翻了lerner等多年经验得出的结论。紧接着进行了阿糖腺苷对散发性脑炎疗效的随机双盲试验，其方法如下：（1）研究方法：在征得病人或亲人同意后，治疗前进行腰穿分离单纯疱疹病毒。按腰穿结果分为两个组：病毒阳性组（28例）与阴性（22例）。这两组均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究。阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供。阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重。腰穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天，腰穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天。（2）结果：①阿糖腺苷组和安慰剂组的可比性：对腰穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，除在癫痫发作上有差异（阿糖腺苷多于安慰剂组）外，两组在年龄、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿的大小等几十个因素均无显著差异。②病死率：共计52例病人完成了本研究，其中2例不是随机分组，所以分析时剔除。

从表中可看出，阿糖腺苷可使腰穿证实的疱疹性脑炎患者的病死率由70%下降至28%（P<0.03）。当资料用多元回归分析后，统计学显著性进一步增加（P<0.0018）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率无明显差异（P=0.28）。表

阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较

由于从上述结果中证实阿糖腺苷的治疗作用明显，尽管使用阿糖腺苷治疗的例数尚偏少，仅29例，但其疗效已经与对照组显示出统计学差异，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当即被中止。根据研究结果，美国当局随即批准了阿糖腺苷的临床应用，从而有力地提高了疱疹性脑炎的疗效。二、非随机化同期对照试验

(non-randomizedconcurrentcontroltrial，NRCCT)1.设计原理纳入标准、排除标准知情同意

非随机化同期对照试验与RCT设计方案不同之处在于未按随机方法进行分组，而由研究者确定研究对象的分组，或是根据病人及病家属的意见，是否愿意接受某种治疗而分组，或是按不同地点加以分组。2.优点（1）研究方案是自然形成的试验组和对照组，临床医师和研究对象易接受；（2）研究简单、方便，容易进行；（3）与RCT比，短时间可获得较大的样本。3.缺点

两组在基本临床特点和预后因素的分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差。三.交叉试验

(Cross-overStudy)1.设计原理

两组受试者使用两种不同的处理措施，然后相互交换处理措施，最后将结果进行对照比较的一种设计方法。

纳入标准、排除标准随机分组2.适用范围

适用于症状或体征在病程中

反复出现的慢性病。3.特点试验分两阶段，两阶段之间有洗脱期，目的是避免第一阶段处理的“顺应效应”可作患者自身疗效的比较4.优点a.消除个体差异 b.自身比较，观察效果准确c.随机分组，避免组间差异 d.避免选择性偏倚e.同期对照 f.要求的样本量较少5.缺点a.不适用于急性炎症和不可回复到第一阶段治疗前状态的疾病b.可能存在顺应效应c.用药周期可能对试验有影响6.资料的分析与处理

交叉试验的两种治疗方法效果比较甲种治疗方法合计有效无效乙种治疗有效aba+b

方法无效cdc+d

合计a+cb+da+b+c+d计数资料：配对卡方检验计量资料：配对t检验研究实例生脉饮口服液对心肌左室功能和运动耐量的影响采用随机双盲交叉试验的方法。试验过程共50天，分1，2两个治疗阶段各20天，两个阶段之间停药10天。第一阶段甲组服1号液，乙组服2号液；第二阶段两组患者交叉用药，各试验组均为26例。在试验开始与结束时，测定心功能。结束时揭示1号液为生脉饮，2号液为安慰剂。结果显示：生脉饮试验前后心功能变化差异有显著性，安慰剂使用前后心功能无明显改变。四.自身前－后对照研究(Before-afterStudyinthesamepatient)1.设计原理纳入标准、排除标准知情同意2.适用范围

慢性复发性疾病的治疗性试验3.优点符合伦理；消除个体间差异,代表性好；不需分层4.缺点观察期长；不适用于急性病；较难使用盲法。5.资料分析计数资料：配对的卡方检验计量资料：配对的t检验五.不同病例前---后对照研究(Before-afterStudyindifferentPatient)

历史对照1.设计原理2.适用范围

适用于各种疾病的治疗性试验3.特点前瞻性研究研究疾病的范围广,适用性大样本含量小,研究时间较短,易于组织实施研究对象来自不同的总体,研究时期不同步,可比性难以保证,结果说服力较弱4.优点同期内研究对象接受同样的治疗；减少自愿者偏倚；利用既往的资料；省时，省力。5.缺点既往的研究对象得不到前瞻性资料；可比性差；研究对象不同存在着个体差异；不能实施双盲法。6.资料分析计数资料：采用校正的卡方检验计量资料：用t检验研究实例国产新药14氨基酸800（14AA-800）治疗肝昏迷的临床研究。本研究为多中心的协作研究，以上海、浙江、福建等12所医院为现场，共收集了肝昏迷病人80例。对80例病人除一般治疗外，静脉滴注14AA---800，观察指标以苏醒为有效。将其结果与上海瑞金医院过去使用传统治疗的41例肝昏迷进行比较，结果显示：14AA---800对治疗肝昏迷确实有效，尤其是对肝硬化所致的肝昏迷疗效显著。六.序贯试验（sequentialtrial）

序贯试验是每次作小量的成对比较试验，将比较结果记于事先设计好的表格中，连续不断地分析获得的资料，一旦达到统计上的显著性，试验就可以停止。这种可以没有预先估计的样本含量，下一步试验由上一步结果决定的设计称为序贯试验。

这种设计能节约试验材料，可以花较少时间得出结论，在临床要初步比较两种处理时，最为适用。常用于疗程短，见效快的疾病。序贯试验的设计类型（1）质反应与量反应：质反应序贯试验观察指标

是计数资料；量反应序贯试验观察指标是计

量资料。（2）开放型与闭锁型：开放型序贯试验不预先确

定最多样本数，而闭锁型试验须预先确定最

多样本数，防止样本过大，迟迟做不出结论。

（3）单向与双向：

当比较2个药（A与B）的疗效时，只要求回答A药是否优于B，结论可以是A药优于B药，或A药不优于B药，这种情况属单向序贯试验。不但要求回答A药是否优于B药，而且要回答B药是否优于A药。这种情况属双向序贯试验。序贯试验的优点：①适合于临床应用；②节省研究对象人数；③计算方便。序贯试验的缺点：①只适用于单指标试验；②不适用于大样本试验和慢性病疗效观察。

例如：用猫试验氯丙嗪抗呕吐效果，每只猫先给氯丙嗪，后给吐根，观察是否呕吐，并规定抗呕吐率P1≥60%为有效，P0≤30%为无效。

氯丙嗪对猫抗呕吐实验结果编号12345678

呕吐反应－＋－＋＋＋＋＋

开放型质反应单向序贯试验上下边界线的直线方程Y=a+bn，Y=-a+bn

已知P1≥60%，P0≤30%，α=β=0.05，查表，得a=2.35，b=0.45，故直线方程为：

Y=2.35+0.45n，Y=-2.35+0.45n

绘制边界线，绘制反应曲线（+，有效，不呕吐向右上方画斜线一格；-，无效，呕吐向右画水平线一格）反应曲线触及上线认为药物有效，触及下线认为药物无效。

第三节新药临床研究

新药的临床研究，指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinicaltrial)和生物等效性试验(Bioequivalenttest)。新药的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。

一、I期临床试验

I期临床试验(phaseIclinicaltria1)

内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。

目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

10---30例

I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。

(一)I期临床试验研究计划的制定新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。

(二)受试者签署知情同意书

I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。

(三)耐受性试验耐受性试验(tolerancetest)一般在健康志愿者中进行。

(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组，各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。

(2)确定最小初试剂量：初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1／10开始。

(3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应结束试验。

（四）药代动力学研究

1.研究计划

2.研究方法质控要求应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。（1）灵敏度（2）专属性（3）回收率（4）重现性

3.药代动力学研究总结要求

二、Ⅱ期临床试验

(一)Ⅱ期临床试验的主要目的

确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应症，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等，对本品有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。进行大样本（多发病一般不少于300例，其中主要病种不少于100例）、多中心（3个及以上）的临床试验

(二)Ⅱ期临床试验前的准备工作

1．选择临床试验负责单位与主要研究者

2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件

3．制定临床试验方案

4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书

5．试验方案需获本单位伦理委员会批准

6．按试验方案规定的适应症选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书

7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料

8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定

9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求

10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。

(三)多中心临床试验的质量控制要点

1．负责单位的条件

2．参加单位的条件

3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训

4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施

5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用

(四)临床试验设计的原则

Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性(representativeness)

重复性(replication)

随机性(randomization)

合理性(rationality)

代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。

(五)Ⅱ期临床试验设计

1．对照试验

新药临床试验必须设对照组。

对照试验(controlledclinicaltrial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究新药(investigationalnewdrug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standarddrug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。

(1)无效假设与二类误差:统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的，这就是统计学上的无效假设(nullhypothesis)。临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示。临床试验中的Ⅱ类误差即为假阴性误差，用β值表示。

(2)无对照试验与历史性对照的问题:

无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。(3)常用的对照试验设计：平行对照试验与交叉对照试验。

2．随机化设计对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。

3．盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(bl