溃疡性结肠炎病因和发病机制的研究进展

溃疡性结肠炎病因和发病机制的研究进展

溃疡性胃炎（iuc）是一种肠球菌病，病因不明，主要表现为腹痛、腹泻、粘膜便和血液便。过去认为该病欧美多见,亚非少见,但据江学良等对1978年以来几次重要的全国性消化会议的资料统计,我国UC的发病率和患病率呈明显增加趋势。UC被世界卫生组织列为现代难治病之一,其病因和治疗药物一直是研究热点。本文结合目前对UC的认识,就其病因和发病机制作一综述。一、慢性免疫反应免疫因素在UC的病因中发挥重要作用。对免疫易感人群而言,这些因素可能触发一个连续的慢性免疫过程,中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T和B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞等参与了此过程,这些效应细胞释放的抗体、细胞因子和炎症介质引起组织破坏和炎性病变。1.抗il-17单抗共培养细胞因子作用于炎症介质,介导结肠黏膜的病理性损伤,在UC的发病机制中起重要作用。有研究发现UC肠道病变部位的固有层单个核细胞(LPMC)分泌的白细胞介素(IL)-6和IL-8浓度均显著高于非病变部位,且IL-6浓度与该部位黏膜固有层分泌的IL-17浓度呈正比;在病变部位LPMC培养液中加入抗IL-17单抗共培养,结果显示抗IL-17抗体能显著抑制IL-6和IL-8的分泌,其作用与抗体剂量有关。提示IL-17在肠道炎性细胞因子的产生过程中起重要作用,阻断IL-17的产生可能是治疗UC的一种新的有效方法。肿瘤坏死因子(TNF)-α是由激活的单核细胞和T细胞分泌的一种细胞因子,具有明显的免疫活性,与UC发病关系密切。TNF-α作为一种重要的免疫介质,与巨噬细胞、T细胞和其他因子构成一个相互调节、相互介导的复杂网络而发挥作用。据报道,TNF-α可促使肠上皮内淋巴细胞增殖、分化和移行,这一过程释放大量特异性或非特异性炎性分子,起局部免疫破坏作用,反映到UC,则是肠局限性溃疡的出现和延续。2.黏附因子cd54细胞黏附分子是一类位于细胞膜表面的受体型跨膜糖蛋白,具有通过介导细胞间、细胞与基质间的黏附传递信息以及促进淋巴细胞归巢等作用,参与炎症和免疫反应,发挥各种生理和病理作用。黏附因子与UC发病的关系已引起人们的重视。黏附因子CD44是一种在淋巴细胞成熟和归巢过程中起重要作用的细胞黏附分子,参与淋巴细胞激活,调节淋巴组织再循环,介导调节T细胞与单核细胞的黏附,诱发T细胞释放IL-2,参与免疫调节作用。黏附因子CD54是存在于T、B淋巴细胞和单核细胞表面的细胞黏附分子,在炎症、免疫反应过程中参与淋巴细胞对相应抗原的识别和结合,促进白细胞与血管内皮细胞的黏附以及白细胞向炎症部位游走,介导免疫细胞与各种细胞以及免疫细胞之间的相互作用,促进和调节机体免疫功能,促进炎性细胞吸收,减轻肠组织损伤。江学良等应用流式细胞免疫学方法检测UC患者循环中可溶性CD54的水平,结果显示与正常人相比,UC患者CD54水平显著升高,尤其是活动期,缓解期则有所下降,提示CD54与UC活动和转归有一定关系。3.基因型anca的临床应用和病理组织学检测ANCA是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体,近几年来,ANCA与UC的关系日益受到国外学者的重视。间接免疫荧光染色可将ANCA分为胞质型、核周型和非典型三类,与UC有关的是核周型ANCA。对核周型ANCA的研究发现,UC患者中其血清阳性率可达50%~85%,提示病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于ANCA在UC患者中有家族聚集现象,故有望成为UC较特异的血清学标志物。目前和今后有关ANCA与UC发病关系的研究主要集中于在分子水平揭示自身抗体、靶抗原和ANCA与疾病活动期的关系及其在发病机制中的作用。4.肠道疾病的影响存在于循环中的微量免疫复合物是机体正常免疫反应的结果,是机体处理抗原的生理现象之一。但在某些胃肠疾病中,免疫复合物大量增加或沉淀于有病损的器官,则给机体带来不良影响。某些肠道疾病与补体反应缺陷或过度有关,尤其是免疫复合物沉积时,补体是局部组织损伤机制的重要参与者。研究发现免疫复合物和补体在小血管壁、黏膜上皮基底层和部分间质呈线状或颗粒状沉积,且IgG与补体的表达明显一致,即C3C的表达随IgG表达的增强而增强,以活动期为著,非活动期减弱。提示UC患者免疫复合物的出现与UC的发病和活动性显著相关,并已成为UC免疫调节网络中的组成部分,揭示了UC免疫学发病的新观点。5.血小板活性成分近年人们发现血小板增多是炎症性肠病活动期的标志之一,而且是发生全身性血栓栓塞的一种可能的诱发因素。活化的血小板可释放多种炎症介质,如血小板活化因子(PAF)、12-羟基廿碳四烯酸(HETE)、转化生长因子(TGF)-β、氧自由基等,促使其他炎性细胞聚集、趋化,或通过调节其他炎性细胞的活性,参与肠黏膜的炎症反应。血浆内血小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)位于正常血小板内α颗粒膜上,只有血小板活化释放颗粒内容物时,血小板表面才表达GMP-140并释放入血浆,成为血小板活化的特异性标志。有研究显示UC患者血浆GMP-140水平显著高于正常对照组,提示UC活动期时,血小板处于活化状态,并通过释放炎症介质引起和加重肠壁炎症反应,并可导致血液循环障碍。6.inos活性的变化近10年的研究发现,NO是一种在宿主防御和炎症反应中起重要作用的气体分子,参与食管、胃、肠、肝、胆等多种消化道疾病的病理生理过程,其与UC的关系也引起关注。检测结肠黏膜中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)活性的变化,对了解UC的病理学机制具有重要意义。研究表明,炎症黏膜NO增多是由于急性炎症反应时,细胞免疫系统中大量中性粒细胞和少量巨噬细胞在细胞因子和内毒素的诱导下激活iNOS,产生NO。大量NO释放,一方面可通过伴随产生的自由基损伤组织,另一方面则启动机体免疫防御系统,如巨噬细胞、中性粒细胞,抑制靶细胞内DNA复制,或介导细胞内传递,降低靶细胞内环腺苷酸(cAMP)/环鸟苷酸(cGMP)比例,激活NK细胞、淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞,直接增强其细胞毒性。因此可以认为,NO的细胞毒性作用及其对免疫功能的影响参与了UC的发病过程。7.cox-2在mrna和蛋白表达COX为花生四烯酸转化为前列腺素代谢过程中的关键酶,是一种与炎症反应密切相关的诱导型COX。炎性细胞因子、脂多糖、TNF、表皮生长因子(EGF)、活性氧和幽门螺杆菌(H.pylori)感染等多种因素均可诱导COX-2表达,提高COX-2mRNA水平,促进炎症反应。杨玉龙等对UC患者肠组织中COX-2mRNA和蛋白表达的研究发现,正常结肠黏膜中COX-2较少表达,UC组病变肠黏膜中COX-2在mRNA和蛋白水平上的表达率均为100%,肠上皮表面与炎性细胞中COX-2表达呈强阳性。进一步研究COX-2在UC病变中的作用机制,并对其作用加以调控,可能为最终治愈UC提供切入点。二、小鼠结肠黏膜上皮细胞凋亡的调控细胞凋亡指细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后,由凋亡相关基因调控的主动自杀过程。由于UC在组织学上主要表现为结肠黏膜损伤,因此UC是否与结肠黏膜上皮细胞凋亡异常有关值得关注。大量研究的结论是肯定的。Iwamoto等的研究显示正常结肠细胞凋亡主要发生于肠腔上皮,活动期UC除肠腔上皮细胞凋亡外,病变处和邻近非病变处隐窝上皮细胞凋亡也增加,从而破坏由上皮细胞构成的黏膜屏碍,导致结肠黏膜损伤和溃疡。江学良等研究了导致细胞凋亡的调控基因的变化,发现活动期UC患者调控蛋白APO-1和线粒体膜蛋白APO-2.7的表达较正常人显著增加,相关分析表明APO-1与APO-2.7的表达呈正相关,提示结肠黏膜上皮细胞凋亡增多与诱导凋亡基因APO-1的高表达有关。研究同时表明活动期UC患者自身免疫基因(bcl-2)的表达显著增高,提示bcl-2表达上调是对结肠黏膜上皮细胞损伤的一种反应性增生。三、肠道消化酶系统SCFA代谢,尤其是丁酸的代谢与UC的病因联系紧密。Roediger于1980年首先提出UC的发病可能是“结肠上皮代谢饥饿”所致。结肠上皮SCFA的氧化损伤程度与UC严重程度呈平行关系。现已证实UC时肠道内碳酸氢盐产生减少,使肠腔内pH值降低,低pH值不利于SCFA菌株生长,而使乳酸大量产生,从而通过直接途径损伤结肠。Roediger等认为,结肠上皮细胞屏障靠SCFA,主要是n-丁酸维持。n-丁酸主要来自厌氧菌的酵解,导致n-丁酸氧化下降的因素可能为综合因素,包括氮衍生物和硫化物。Clausen等从代谢动力学的角度阐述了丁酸为结肠黏膜上皮的最佳能量来源。若存在细胞内丁酸异常转运等,即使丁酸吸收无异常,也会发生SCFA代谢障碍。总之,SCFA与UC发病机制的关系主要涉及酶的异常、硫化物和乳酸对SCFA的影响以及代谢动力学等因素。四、uc与大肠杆菌的相关性尽管迄今尚未分离出一种与UC发病相关的感染因子,但多数学者还是认为感染在UC发病中起某种作用。(1)细菌感染:主要集中于对大肠杆菌的研究。日本学者发现UC发作期的粪便与健康者相比,大肠杆菌呈有意义的增加;与健康人群不同,UC患者肠道中的大肠杆菌能产生较多的溶血毒素和坏死毒素,可能为UC的发病机制之一。(2)病毒感染:据报道,部分UC患者血中检出了巨细胞病毒、轮状病毒和衣原体抗体,但要确定其与UC病因的关系,尚有很多问题有待解决。五、兄弟姐姐同患uc欧美文献统计发现UC患者10%~20%的直系血缘亲属可发病,提示本病可能与遗传因素有关。早在1934年,Spriggs就报道了同一家族中兄弟两人和他们的妹妹同患UC。Yang等对186例炎症性肠病患者的研究发现,UC患者中有阳性家族史者占19.8%,其家庭成员的发病情况分别为后代8.9%、姐妹8.8%、父母3.5%。刘桂敏等对300例UC患者的研究发现,两户家庭中分别有母子2人和同胞姐妹3人同患UC。提示UC颇具遗传倾向。六、uc与病理生理发展临床上可见UC可因紧张、劳累而诱发,患者常有精神抑郁和焦虑的表现。有研究表明,UC患者男女均具有内向、内省、离群、保守、严谨、悲观、抑郁、焦虑紧张、情绪不稳定、易怒、对各种刺激情绪反应强烈、激动后难以平复的个性特点;同时存在人际关系敏感、抑郁悲观失望、焦虑心神不安、敌对而争论以及阳性症状痛苦水平较高等心理健康问题,上述个性和心理问题在一定程度上促发了UC并使其恶化。身心因素交织并相互影响,