维生素c片工艺规程及维生素D2产品开发

维生素c生产工艺规程生效日期：2016年9月22日第1页，共6页颁布部门：厂部分发单位：生产技术部编号：SOP-SC-103-00新订：√修订：代替：起草人：朱嘉怡审核人：林文华批准人：何国彬日期：2016年7月1日日期：2016年8月2日日期：2016年9月3日产品概况产品名称：维生素C片汉语拼音：weishengsuCpian英文名：VitaminCTablets1.2 规格：50mg1.3 执行标准：中国药典2015年版二部批准文号：晋卫药准字（2015）第076009号剂型：片剂1.4 性状：本品为白色或略带淡黄色片。1.5 溶液的颜色：≤0.071.6 崩解时限：≤15分钟1.7 成品率：≥97.0%1.8 含量限度：含阿司匹林应为标示量的95.0~105.0%1.9 有效期：二年。2．处方和依据2.1 处方：原辅料名称每万片用量（g）原辅料处理维生素C片500过100目筛糊精200过100目筛淀粉30过100目筛枸檬酸5溶于乙醇中使用55%乙醇100ml硬脂酸20过40目筛2.2 依据：中国药典2015版二部3. 生产工艺流程图3.1 生产工艺总流程图（另附）3.2 制粒生产工艺流程图（20万片/料）（见下页）沸腾干燥QA抽样整粒16目筛总混出料层温度45℃以上制沸腾干燥QA抽样整粒16目筛总混出料层温度45℃以上制粒进风温度80℃以下粉碎过100目筛称量2.4kg称量4.0kg4．0kg称量16kg湿混10分钟干混10分钟过100目筛过100目筛溶解4. 操作过程及工艺条件4.1 原辅料处理4.1.1 维生素C粉碎，过100目筛。4.1.2 糊精、淀粉分别过100目筛。4.1.3 硬脂酸过100目筛。4.2 配料4.2.1 按配料SOP操作。4.2.2 按本品处方正确计算每料用原辅料量，双人复核，准确配料。4.2.3 配料结束，及时结算用料、余料，如有出入停止下一步操作，尽快报告车间，并查找原因。4.3 制粒4.3.1 按制粒SOP执行。4.3.2 将配好的维生素C、糊精、淀粉加入立式市效湿法混合制粒机中，干混10分钟。4.3.3 加入55%乙醇8L，混合5分钟。4.3.4 起动制粒器，搅拌切碎10分钟，使成均匀，细碎颗粒。4.4 干燥：湿颗粒负压沸腾干燥，至水份达规定范围（1～2%）控制进风温度80℃以下，出料温度45℃以下。4.5 整粒16目尼龙网整粒4.6 总混：加入规定量的硬脂酸，总混30分钟，交中间站清验。4.7 制粒工艺参数及注意事项：序数 项目 参数 备注序数项目参数备注1原辅料干混时间10分钟255%乙醇用量8L3原辅料湿混5分钟4制粒搅拌时间10分钟5干燥进风温度≤80℃6出料层温度≤45℃7整粒筛目16目尼龙网8总混时间30分钟注意事项：A) 本品在生产中尤其在潮湿状态下，严禁与钢铁及碱性药物接触，避免日光照射，减少湿润状态，保持时间。B) 颗粒水份应控制在1～2%之间。C) 干粒要有粒状感，细粉不宜太多。D) 本品溶液色泽应符合药典规定整粒将1.8kg干淀粉和0.6kg滑石粉均匀加入干颗粒中，边加边过快速整粒机，进行整粒。4.8 压片（工艺参数及工艺要求）4.8.1 根据颗粒含量、总重量，车间工艺员计算应压片片重、应压万片数，出具片重通知单，经车间主任复核后，下达压片岗位。4.8.2 冲头规格：直径为7.0mm，VC专用浅凹面圆冲。片型：小臌面片，单面带字（VC）。4.8.3 按压片SOP生产，每15分钟检查一次片重及外观，换颗粒桶时要勤加检查。4.8.4 压片结束，交中间站，及时清验，做好状态标志。4.9 包装4.9.1 经检验合格后，由生产部下达批包装指令，按包装SOP执行，按塑料瓶包装机操作规程操作。4.9.2 包装规格4.9.2.1 塑料瓶每瓶装100片、塞纸、加盖、外贴标签，经传递窗送入外包室。采用20ml塑料瓶。4.9.2.2 中盒每15瓶装入一中盒，放15张说明书，外贴标签。4.9.2.3 纸箱每箱装30中盒，放合格证一张。用专用封箱带封口，捆扎机捆扎。4.9.3 包装完毕，及时清验，办理入库。4.9.4 产品批号、生产日期、有效期要清晰、准确。4.10 车间工艺员核算本批技术，经济指标。5. 设备一览表及主要设备生产能力（另附）6. 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护（另附）7. 原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：7.1 原辅料消耗定额：原辅料名称 消耗定额原辅料名称消耗定额（kg/万片）原辅料名称消耗定额（kg/万片）维生素C0.5155糊精0.2104淀粉0.03156枸椽酸0.00515595%乙醇0.06153L/万片硬脂酸0.021047.2 技经指标及其计算方法:项目计算方法指标颗粒工序收率实际产量(kg)/理论片重≥98.5%压片工序收率实际产量（万片）/应产数量（万片）≥99.3%包装工序收率入库数（万片）/领料量（万片）≥99.5%成品率入库数（万片）/投料量（万片）≥97.0%优级品率优级品数（万片）/入库数（万片）≥50.0%8. 包装要求、说明书、贮藏方法：8.1 包装要求8.1.1 按批包装指令开始包装。8.1.2 瓶内产品数量准确、塞纸适量、瓶盖不松动。8.1.3 标鉴端正，字迹清晰。8.1.4 中盒内数量准确，说明书15张标签端正。8.1.5 箱内数量准确，产品合格证书写端正，内容正确。箱上字迹清晰、整齐、封箱牢固、无差错。8.1.6 包装材料，必须经质检部检验合格后使用。8.1.7 产品批号、生产日期、有效期准确无误。8.2 包装材料规格、尺寸、型号参照包装材料卡。8.3 说明书应按照国家有关规定编写设计，并与国家药监局统一下发的内容一致，经国家有关部门批准后使用。8.4 贮藏方法：遮光、密封、在干燥处保存。8.5 有效期：二年。9. 原辅料、中间产品及成品的质量标准及技术参数：9.1 原辅料的质量标准：（见下页）原辅料名称质量标准产地维生素C淀粉乙醇硬脂酸中国药典2015年版二部中国药典2015年版二部中国药典2015年版二部中国药典2015年版二部9.1.1 辅料控制项目：名称控制项目淀粉鉴别、干燥失重（≤14.0%），菌检＜50个乙醇鉴别、相对密度≤0.8129糊精鉴别、干燥失重≤10.0%，菌检＜50个硬脂酸9.2 中间产品质量标准9.2.1 前处理的质量标准项目质量标准细度维生素C、糊精、淀粉均为100目、硬脂酸40目外观杂黑点数≤6点(平板法检查)9.2.2 颗粒质量标准项目质量标准外观白色或略带淡黄色颗粒、硬度、大小、细粉率适宜、无黑点、异物变色粒、流动性、可压性良好含量63.0~68.0%水份1.0~2.0%溶液颜色≤0.079.2.3 压片的质量标准：项目质量标准外观脆碎度平均片重重量差异溶液颜色含量限度崩解时限白色或略带淡黄色符合规定0.075g±5%（n=20）±6.0%（n=20）≤0.0794.0%～106.0%≤15分钟9.3 半成品的检查方法9.3.1 前处理9.3.1.1 QA抽取原辅料样品，目测应无异物，杂黑点数合格。9.3.1.2 平板法：称取样品20g，置白色背景下，铺成10cm2用洁净的玻璃板压平，在光亮处观察，拣出杂黑点，然后翻动样品再压平，如此检查三次，累计拣出的杂黑点。9.3.1.3 检查原辅料的细度，应符合标准。9.3.2 颗粒9.3.2.1 目测：色泽一致，无杂黑点、硬度、大小、细粉率适中。9.3.2.2 QC分析：含量、水份应符合标准。9.3.3片子的检查方法9.3.3.1 随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各10片。9.3.3.2 用已校对“O”点的“扭力天平”称量，检查片重是否在标准范围内。9.3.3.3 目测片子的外观（参照附件，片剂外观包装等级标准通则）。9.3.3.4 QC检测片子的脆碎度合格崩解时限≤15分钟含量限度：标示量的93.0%~107.0%溶液的颜色：≤0.07及成品质量标准规定的除微生物限度检查外的其它项目。具体检测方法及要求：见成品质量标准及中国药典2000年版二部附品。9.4 过程控制（附技术标准、质量标准）：QA根据维生素片的技术标准和质量标准及每道工序的SOP的检查，负责生产全过程的监控。（内容另附）9.5 片剂质量控制要点：9.6 成品质量标准（见附件）10. 劳动组织与岗位定员：11. 支持文件（另附）维生素D2产品开发VD2是VD的一种活化形式，由存在植物、真菌体内的VD2前体-麦角固醇(又称麦角甾醇)经紫外线照射转变而来，它的化学名称为9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇。分子式C28H44O，分子量396.66，其分子结构式为：图1维生素D2的分子结构式维生素D2促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT），促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度。维生素D2促使钙沉着于新骨形成部位，使枸橼酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。维生素D2摄入后，在细胞微粒体中受25-羟化酶系统催化生成骨化二醇(25-OHD3)，经肾近曲小管细胞1-羟化酶系统催化，生成具有生物活性的骨化三醇〔1-25-(OH)2D3〕。VD2是一种具有广泛效应的激素载体，与人体钙、磷的吸收有关，具有明显的抗癌功效[1]。此外有研究认为VD2可刺激某些植物根系的生成。1.1维生素D2的传统生产工艺维生素D2传统的工业生产方法是以麦角甾醇为原料，在加温的特定条件下，于乙醇溶液中在波长为280nm左右的紫外线照射，然后除去溶剂，残留物中的麦角骨化醇经过马来酐，柠糠酐处理后转变为二烯化合物，使其形成碱金属盐，转移至水溶液内分离，再用有机溶剂提取维生素D2，制成3，5-二硝基苯甲酸酯，反复结晶，皂化后用丙酮使维生素D2再结晶，即可得到维生素D2成品，其生产工艺中的主要副产物是速甾醇，它经光照射可转化为光甾醇。1.2我国维生素D2生产工艺研究的新进展目前，中国的维生素D2生产水平低，成本高，得率只有20％－22％，与发达国家生产水平（得率30％-33%）相差很大，因此提高麦角固醇的发酵水平，已成为中国维生素D2发展的迫切要求。合成VD2的原料麦角固醇，主要来自酵母发酵、从生产青霉素等药物的废菌丝或植物油、香菇等产品中提取。最近，我们得知，我国南方有从糖蜜提取麦角固醇，价格可接受，来源充足，我们检测的结果表明质量合格。1.3本研究所采用的生产工艺流程麦角固醇（或麦角甾醇）是生产维生素D2、激素黄体酮、可的松的原料。本研究所用的麦角固醇的来源是从酵母菌中提取。生产工艺大体为：高产量的麦角固醇酵母菌种→种子培养→扩大培养→发酵罐发酵→高产酵母、高产麦角固醇→麦角固醇酵母菌压滤或离心→干燥→经光化学方法→维生素D2。1.3.1菌种筛选本研究通过酵母菌发酵来生产麦角固醇，然后通过光化学方法转化为维生素D2。选育高产麦角固醇的菌种是VD2生产的第一步，也是最重要的一步。Eugene选育生产麦角固醇的酵母菌，麦角固醇产量可达细胞干重的2%～3%[2]。Savard[3]采用青霉菌生产麦角固醇，产量达细胞干重的1.8%。国内在麦角固醇产生菌的自然筛选上，也开展了积极的研究。莫湘筠等[4]测定了33株酵母菌的麦角固醇含量，其中2株酿酒酵母的麦角固醇含量分别高达4.33%和3.3%。张博润等人[5]分析了231株不同种、属酵母菌的麦角固醇含量，发现不同种属之间差异很大，最高可达细胞干重的3%，最低的只有0.7%。自然选育是一种简单易行的选育方法，但是它的缺点是效率低、进展慢。因此，把自然选育和诱变育种（紫外线、EMS复合诱变等），杂交育种，原生质体融合等其他育种方法结合使用，可以收到较好效果。改善发酵工艺控制微生物发酵的生产水平不仅取决于生产菌种本身的性能，还要赋予它合适的环境条件才能使它的生产能力充分表达出来。因此优化发酵条件，控制发酵工艺是进一步提高麦角固醇产量的重要手段。通过实验来综合研究碳源、氮源、无机盐、通气条件、初始pH值、温度等条件对麦角固醇产量的影响，并对这些因素进行优化组合，找出麦角固醇产量最高时的发酵条件。1.3.3光化学合成维生素D2麦角固醇紫外光转化过程中主要产物的相互关系见图2。注：Ergosterol为麦角固醇，Tachysterol为速固醇，Pre-ergocalciferol为VD2前体，Lumisterol为光固醇。传统的光化学反应生产工艺，是利用多个低功率汞灯进行长时间连续光照，在这样的光化学反应条件下会有大量副产物生成，限制了VD2的收率，并给产品的提纯带来极大难度，影响产品质量。因此，国内原有的几家VD2生产企业被迫停产。有鉴于此，在本项目中我们提出了一条生产VD2的新工艺路线。我们以麦角固醇为起始原料，分离鉴定了所有光化学反应的主要产物并测定了它们的克分子消光系数，建立了指导生产的检测方法；仔细进行了光化学反应动力学分析，确定了最佳反应条件，包括反应用的光源、反应器、溶剂、浓度以及合适的反应时间。光化学反应结束后，很方便地将光化学反应混合物与麦角固醇分开。麦角固醇可再用；光化学反应混合物热异构化反应后直接制备结晶，整个过程无需柱层析，生产路线大大缩短。在VD2结晶过程中，我们的工艺尽量从环境友好考虑，避开了惯用的毒性和气味较大的溶剂。市场需求VD2不仅是维持人类健康和家畜正常生长、繁殖的重要维生素，而且是一些贵重药物的中间体，在国内外均有广阔的市场。中国每年食用、药用维生素D2的年需求量可达到100吨，再加上饲料业对VD2的需求，中国的VD2年需求量可达到200吨，而年产量远达不到要求。国际上，生产VD2的企业主要有巴斯夫公司、罗氏公司、日清化学公司等主要供应欧洲和日本市场。在国内，目前生产VD2的厂家主要有广州第三制药厂、江西赣南制药厂、四川省内江汇鑫实业总公司、山东东辰集团、上海第六制药厂和东北制药总厂。1.5生产成本估算光化学生产VD2新工艺的成本估算如下：（1）原材料成本：每生产1公斤结晶VD2的费用：原材料消耗量(公斤)原材料价格(元/公斤)原材料成本(元)麦角固醇3.325008250乙醇504200石油醚1004400乙酸乙酯805400总计9250在国内现在每公斤VD2的市场价格为16000～17000元，而其成本为9250元，收益可观，因此该工艺路线在经济上是可行的。（2）以建设一个年产3吨VD2的企业需投资：进口光化学反应装置：150万元光化学生产、后处理与精烘包厂房：150万元反应釜、附属设备与安装费等：300万元总经费：600万元（3）以建设一个年产3吨VD2的企业的其它消耗：项目名称年消耗（元）每公斤VD2消耗（元）人工费180,00060（15人，1000元/月）设备折旧费