长效土霉素注射液的制备工艺研究

长效土霉素注射液的制备工艺研究

如果祖母未及时治疗，祖母的乳乳素酶活性就会降低，仔猪的成活率降低，母亲和子猪的死亡。清末的长期土霉素注射液由美国辉瑞制药公司首次开发和成功。这是治疗产后发高烧症的首选药物，在上市后迅速普及。在中国，从这一药物的生产开始，但与国外产品生产之间仍然存在很大差距，主要体现在以下几个方面：软稳定和技术进步差方面。这项工作通过了一项关于全球真菌颗粒含量的重要因素的研究，优化了最佳工艺操作条件，并为国内生产厂家提供了参考和参考。1实验部分1.1药品、试剂和仪器仪器LC-10AT高效液相色谱仪(日本岛津公司),CLASS-VP色谱工作站(日本岛津公司),pHS-3B型pH计(上海雷磁仪器厂).土霉素对照品(威远动物药业提供,纯度99.2%),土霉素注射液(本实验自制,规格为100ml:20g),注射级土霉素碱(威远动物药业提供,纯度99.2%),聚乙烯吡咯烷酮K17(上海厚诚精细化工有限公司),α-吡咯烷酮(博爱新开源制药有限公司),甲醛合次硫酸氢钠(杭州盛利化工有限公司),乙腈(色谱醇,天津市四友生物医学技术有限公司).1.2iolc8柱参考文献中的色谱条件,测定土霉素注射液的含量,色谱条件如下.色谱柱:DiamonsiLC18柱(250mm×4.6mm,5μm,迪马公司);流动相︰0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈,(用磷酸调节pH值至3.8)(30∶`170);流速:1.0mL/min;柱温:35℃;检测波长:280nm;进样量:10μL.2结果与讨论2.1烷酮的溶解实验由于土霉素溶液易被氧化,且溶解度低,故筛选处方时通常要考虑加入抗氧剂、有机溶剂和稳定剂.在已发表的文献中通常采用α-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂作为有机相,但是N-甲基吡咯烷酮刺激性较大,在使用中经常造成动物痛苦,影响治疗.在本研究中,完全采用刺激性较小的α-吡咯烷酮作为有机相,也能达到溶解要求.并以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK17)、α-吡咯烷酮、甲醛合次硫酸氢钠(吊白块)、焦亚硫酸钠作为考察因素,进行四因素三水平正交试验,见表1.按L9(34)正交表安排9次实验,分别按表中处方配制样品,每份样品另加入氧化镁1.6g、土霉素碱23g溶解后定容至100mL,并灌装于茶色西林瓶中,115℃灭菌45min,观察溶液颜色变化,测定样品含量,并以灭菌前后含量变化值为指标,进行因素水平分析,结果见表2.2.3正交实验结果根据注射液灭菌前后变化值越大样品稳定性越差的原则,筛选的最优结果为:A1B3C3D3.通过对结果进一步分析可以看出,吊白块对注射液稳定性的影响最大,而α-吡咯烷酮影响较小.这与一些文献中报道的结果基本一致.2.2ph调节剂的筛选根据土霉素注射液的质量标准,本品的pH的范围在8.3~8.8.故分别采用单乙醇胺、双乙醇胺、5%碳酸氢钠、1%氢氧化钠作为pH调节剂,结果见下表.根据注射液的一般要求,为保障使用的安全性,需对灌封后溶液进行灭菌.选择100℃,30min;100℃,45min;115℃,45min;121℃,15min几个灭菌条件对土霉素注射液进行灭菌操作,结果见表4.2.4最佳操作温度的确定注射液的配制过程中,温度的控制十分必要,温度过高则易导致溶液氧化,还会造成能源浪费.操作温度过低则造成溶解时间过长,造成生产周期延长及人力和物力的消耗.故优化最适宜的操作温度有利解决上述问题.通过对40,45,50,55℃等几个操作温度进行试验,优化了适合本品的最佳操作温度.结果见下表5.影响本品稳定性的主要因素是空气中的氧气,因而除在处方设计中加入一定量的抗氧剂外,在生产流程中还采取了填充氮气、严格使用新沸注射用水等措施.同时在加工过程中应尽可能减少药液暴露于空气中的时间,以提高注射液稳定性.通过对溶液pH值、灭菌条件、操作温度等几个工艺因素的试验摸索,确定的几个pH调节剂无明显差别,都能起到稳定本品的作用.在灭菌条件的筛选中,100℃,30min;100℃,45min均无法保证本品无菌,而121℃,15min因温度过高可能导致产品降解,溶液颜色加深.因此,最佳的灭菌条件应为115℃,45min.在对操作温度的优化中,40,45℃两个条件下溶液颜色无显著差别,而操作温度过高也会导致溶液颜色不可逆改变.在正常生产中,操作温度控制在40~45℃之间较为适宜.3吊白块的使用实验表明适合于生产的最佳处方为:每100ml溶液中含PVPk177.50g、偏重亚硫酸钠0.07g、α-吡咯烷酮50g、氧化镁1.6g、吊白块0.5g、注射级土霉素碱23g.在处方中吊白块对产品的稳定性作用显著,是影响本品稳定性的关键因素.同时吊白块在处方中并非越多越好,该品具有较强的刺激性,需严格限定在一定浓度范围内使用.建议在进一步规范工业生产中吊白块的使用,以免个别厂家过多投料导致产品刺激性过大,应用出现危险.在本试验条件下,不同pH调节剂对稳定性无明显影响,这与