超说明书用药的现状与思考

超说明书用药的现状与思考

超标准药物已成为临床药物治疗中不可避免的问题。其产生的原因有很多：临床医学在研究和研究中取得了进展，不可避免地导致新的药物发现和经验积累。然而，目前药物手册的更新缓慢，不同条件下的药物手册无法遵守临床实践。其次，药物手册本身也存在一些缺点和不确定性。此外，许多医疗实践中的主观因素，如儿童药物体系的不足以及经济利益驱动用等，都容易导致过度使用药物的现象。如何更好地引导与规范超说明书用药,让其既能保障患者用药安全,同时又能规避医疗机构和医务人员的执业风险,将成为医药行业中的关键问题。本文简要介绍超说明书用药的定义、国内外超说明书用药现状、主要临床表现、产生原因及管理态度,并对我国规范超说明书用药提出建议。1超出手册的定义和试验标准1.1药品的技术性资料国家食品药品监督管理局(SFDA)规定:药品说明书是药品生产企业提供的,经国家药品监督管理部门批准,包含药品的安全性、有效性等重要科学数据、结论及信息,用以指导安全、合理使用药品的技术性资料,是判断用药行为是否得当的最具法律效力的文书,是医师开具处方以及药师审核处方的依据。但临床常出现药品的使用与说明书规定用法不同,包括超出适应人群及年龄、适应证、用法用量、甚至禁忌证范围使用药品的现象即超说明书用药,也称标识外用药。美国医疗机构药师协会将“超说明书用药”定义为:药品使用的适应证、给药方法或剂量不在美国食品药品管理局(FDA)批准的说明书之内的用法。目前,中国对超说明书用药尚无统一概念,也未明确立法,虽然超说明书用药具有一定的合理性与必要性,但更易引起争议和纠纷。1.2超说明书用药条件目前,超说明书用药类型的划分国内外均无统一标准,主要涉及以下4类:1)说明书未提及特殊人群(如妊娠期妇女、儿童、老年人等)用药信息或超出年龄范围用药;2)超适应证用药,其中,适应证原则包括:(1)药品说明书标明的适应证符合处方临床诊断所列疾病可能出现的症状及其治疗时,不作为超说明书用药;(2)以主诉症状为临床诊断的处方,判断时则严格限定在该症状所适宜的用药;3)超用法用量用药;4)禁忌证用药。根据SFDA批准的最新版药品说明书判断超说明书用药情况。其中,开零(非整包装发放药品,如单片、单支等)、协定处方药品根据其原药品说明书判断;医院自制制剂根据药品监督管理部门批准的说明书判断;不同厂家同种药品根据其商品说明书判断。若说明书中提及相关人群可以使用,但用法用量需“遵医嘱”或“使用前请咨询医师或药师”可不判断为超说明书用药。2国内外对药物的描述2.1超说明书用药在临床上存在的应用趋势在英国,约20%的医疗机构处方存在超说明书用药情况,且此比例在特殊人群中更高。来自利物浦妇女医院的研究显示,该院孕妇用药中58%的药品品种和55%的用药医嘱属于孕妇慎用或禁用,其中,分别有16%和10%属于高危超说明书用药,儿科患者超说明书和超注册用药的比例约50%,老年患者更高达84%,提示超说明书用药现象普遍存在。在美国,大约有21%的门诊处方存在超适应证用药,其中,抗惊厥药的超适应证使用量最大,占销售额的74%,其次,分别为抗精神病药(60%)和抗生素(41%)。抗肿瘤药物超适应证使用现象同样严重,5种使用最广泛的抗肿瘤药物的处方中有50%都是超适应证用药,其中,单克隆抗体美罗华(利妥昔单抗)的处方中有75%的用法是超适应证的。在瑞典,来自其2007年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究数据显示其超说明书用药发生率为13.5%。在中国,近年来发生在上海某医院使用阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)治疗老年湿性黄斑变性(AMD)而导致61名患者眼部红肿、视力模糊等眼疾,属于群体典型性超说明书用药严重不良事件,也将超说明书用药带来的危害暴露于公众视野之内。2.2《超》药物的主要临床表现2.2.1岁以下患儿使用阿奇激素的比例超年龄范围用药情况在儿科较多见。有研究显示,某院儿科门诊使用阿奇霉素的比例为18.8%,其中,2岁以下患儿占5.3%,根据阿奇霉素药品说明书,特别是静脉用阿奇霉素,由于尚缺乏临床安全性资料,2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用。2.2.2治疗其他抗菌药医疗实践中超适应证用药的情况较多,比较常见的有:(1)控制瘤型麻风反应症治疗药沙利度胺片常用于皮肤科治疗扁平苔藓等,口腔科用药以及多发性骨髓瘤用药等;(2)局麻药利多卡因用于治疗美尼尔氏综合征;(3)激素类枸橼酸他莫昔芬片常用于男性不育症;(4)抗高血压药盐酸普萘洛尔片用于治疗偏头痛;(5)控制血糖药盐酸二甲双胍片用于治疗多囊卵巢综合征;(6)抗精神病药加巴喷丁用于糖尿病神经病变、偏头痛的预防;(7)抗疟药硫酸奎宁用于治疗夜间抽搐;(8)抗肿瘤药甲氨蝶呤用于类风湿关节炎。2.2.3布洛芬的用量超用法用药主要表现为给药途径及次数的改变,而超用量则主要为说明书规定剂量之外的用药。如:(1)电解质类药物氯化钾注射液用于口服;(2)解热镇痛药布洛芬在儿科中的使用,有医院调查显示门诊儿童处方中布洛芬使用量已达到0.5mL·kg-1,32kg患儿一次用量为16mL,而说明书中12岁以下小儿一次最高用量10mL(32kg),虽考虑到我国目前儿童平均身高体重已较之前有增加趋势,需增加用量,但超剂量用药对患儿的肝肾功能的影响仍需要开展相关研究;(3)血小板聚集抑制剂硫酸氢氯吡格雷的常用量为每天1次,每次3片,而说明书规定为每天1次,每次2片。2.2.4超说明书用药超禁忌证用药也是临床治疗中常见的情况,如:(1)抗哮喘药硫酸沙丁胺醇片用于治疗先兆流产,而药品说明书中指明孕妇禁用;(2)抗生素类甲硝唑片治疗孕妇阴道感染,而国内说明书记载其对某些动物有致癌作用且孕妇禁用;(3)消炎镇痛药吲哚美辛用于治疗晚期流产,而吲哚美辛说明书指出:本品用于妊娠后3个月时,可使胎儿动脉导管闭锁,引起持续性肺动脉高压,孕妇禁用。总之,在超说明书用药中,一些有证据支持的超说明书用药被广泛使用甚至作为标准治疗(如β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭),而另一些则缺乏证据支持,如非典型抗精神病药物治疗老年痴呆。由于目前很少有指南帮助区分有证据支持的超说明书用药和无证据支持的超说明书用药,导致超说明书用药风险与收益并存。需要说明的是,很多超说明书用药是在不断发展的药物治疗中的一种探索性治疗,部分超说明书用药是不合理甚至是错误的。如维生素B1说明书中提及使用方法为肌肉注射,在临床实践中常被用作静脉滴注,极易导致过敏反应的发生。3国内外对超出规定的药物使用的原因和管理态度3.1药品说明书不完整医学实践的不断发展与药品说明书内容更新迟缓两者之间的矛盾是导致超说明书用药行为不可避免的主要原因。药品说明书的内容相对固定的原因是药品上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的病例较少,研究时间短,试验对象、年龄严格控制且研究目的单一,导致上市药品安全性信息和适应证不完整。但随着临床医学实践经验和循证医学证据的增加,药品的适应证和主治功能都会有所变化,从而优先于或区别于上市前药品说明书所限定范围。因此,药品说明书不一定代表该药目前最新的治疗及应用信息,少数药品说明书本身就存在内容不规范、不全面的情况,例如不同厂家药品说明书不统一,内容上常出现“或遵医嘱”等。我国规定的基本药物多为临床应用多年、疗效肯定、安全性可控、价格低廉的品种,但其说明书多内容陈旧、更新缓慢,也造成超说明书用药高发。3.2特殊人群使用方法药品说明书的功能是提供经过认定的可靠的有效性和安全性信息,保证药物被正确使用。对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群使用方法,由于有明确立法及规定不可在此类群体中进行新药等临床试验观察,说明书经常注明该药物在该类人群中的疗效和安全性信息尚未得到证实;也就是说,针对此类人群,法律所要求的药物安全性和有效性证据还没有通过SFDA审核批准,从而造成说明书制订时的空白,临床用药无据可依,也是超说明书用药高发不可避免的因素。3.3超说明书用药风险超说明书用药往往是临床实践中的一种试验性治疗,仅限于解决单个病人的特殊治疗问题。说明书所规定的适应证及用法用量可能不是当前最佳的治疗方案,医师会根据不同的实际情况制订不同的给药方案,一旦发现超说明书用药有效就可能进一步在其他患者身上广泛使用起来,从而导致不同种类风险的发生。同时,有研究显示,超说明书用药的发生率不同亦可能与各级医师处方习惯不同有关,与中级职称医师相比,正高级职称医师的超说明书用药风险较高,但与副高级、低级及其他职称医师相比,差异无统计学意义。目前,英国药品和保健品管理局(MHRA)和爱尔兰医学委员会明确规定了具有超说明书用药处方权的人员资质,两国均允许临床医师和牙医开具超说明书用药处方,全球其他国家均未做出相应的明确规定。一方面,药品说明书是判断用药行为是否得当的最具法律效力的依据,药品必须按照说明书使用,否则面临法律风险;另一方面,药品使用也要满足患者疾病治疗及实际情况的需要。由于当前缺少政策支持的超说明书用药审核管理办法和分级处理办法,超说明书用药处方也让审方药师左右为难,因为审方药师每天要在短时间内审核大量的处方,难以快捷地判断出超说明书用药处方,而且,即使判断出来,也因缺乏判定依据,无法对超说明书处方进行有效干预。3.4超说明书用药的知情同意超适应证用药伴随着的主要问题就是医患信息不对称,知情同意书落实不力。如果医师在超说明书用药之前,能够将药品信息不完善的客观事实,以及必须超说明书使用的客观需要如实告知患者,对于减少医疗纠纷及用药风险大有裨益。因此,常规医疗中对患者进行超说明书用药的前提是拥有科学依据,制定具体治疗方案,向患者如实说明,获得患者同意。建议根据支持超说明书用药的证据级别,实施不同的知情同意:(1)当有高质量证据支持药品的超说明书用法时,遵循治疗同意书的流程,实施一般知情同意;(2)当无高质量证据支持时,实施书面知情同意;应当单独评价药物潜在的利益和风险,并获得“特殊使用”同意,即应按照研究性计划书的流程获得医院伦理委员会的批准,同时签署书面的知情同意;(3)除上述两种情况外,当医院依法从境外引进特定药品时,也需签署书面知情同意。3.5制剂企业的选择制药企业是修订与更新说明书的当然责任人,但制药企业若要修改说明书需主动提出申请同时提供大量的药品安全性和有效性数据,此过程既费时又耗费大量财力,大多数制药企业出于商业或经济方面的考虑,选择放弃对药品说明书修改的申请。另外,制药企业在药品专利保护已经或即将到期的情况下,面临与仿制药品的激烈竞争,绝大多数都不会投入资金进行药物扩展用途的试验,这样使得药物可能有价值的用途无法得到审批,只能通过说明书以外的方式用于患者治疗。尽管日本与欧美发达国家出台相应法规,希望制药企业能够进一步补充和完善药品说明书,但是由于种种原因,制药企业往往对此动力不足。3.6超说明书用药目前,全球有与药品超说明书使用相关立法的国家仅7个,分别是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外,其余六国均允许合理的超说明书用药。一般来说,我们不能将超说明书用药简单看作是用药不当或是违法用药。在美国,FDA负责管理药品生产企业,管理药品说明书,但对临床医师如何处方一个药物并不做出限定。所以,美国的医生经常将药物用于标识外的适应证,只要药品是市场上可以买到的、批准过的产品,医师开方就是合法的。但是,一旦发现企业宣传或促销标识外适应证,FDA即判定其属于违法行为。有关超说明书用药的权威资料《AmericanMedicalAssociation:DrugEvaluations》(美国医学协会:药物评价)每年更新一次,它覆盖了目前医疗专家对药品的各种用法,包括超说明书用药。中国已先后为规范药品临床使用制定了《药品说明书和标签管理规定》、《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《处方管理办法》等多部法规,明确了依据说明书合理用药的重要性,但迄今尚无法律法规针对超说明书用药进行规范。2010年3月,广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》,成为我国第一部由专业协会发布的超说明书用药规范,但是该共识的使用具有区域性、局限性,它的使用前提必须具备以下几个条件:(1)在影响患者生活质量或危及生命的情况下,无合理的可替代药品;(2)用药目的不是试验研究;(3)有合理的医学实践证据;(4)经医院药事管理与药物治疗学委员会(或药事管理委员会)及伦理委员会批准;(5)保护患者的知情权。同时,由学会发布的专家共识不具备法律效力,更偏向于学术探讨,是一次有益的尝试。因此,急需国家出台相关法律、法规或指南以规范我国药品的超说明书使用。4超说明书用药政策超说明书用药如同一把双刃剑,在一定程度上具有合理性与必要性,同时,容易给患者及医疗执业带来风险。一方面,应重点关注超说明书用药的风险性,政府职能部门应当重视药品上市后再评价工作,验证已有循证医学证据的新适应证,并根据研究结果及时修改药品说明书,对新药的药品说明书应严格审核,避免药品说明书的漏洞,特别应避免“或遵医嘱”等模棱两可的情况;另一方面,虽然我国现行制度和司法实践中明确用药应当遵从说明书规定,但是由于临床药物治疗的多种因素,导致实践用药不能局限于说明书范围,需针对具体病情病种探讨合法合规的不限于说明书规定的用药行为。以儿科用药为例,缺乏有效的说明书指导用药问题尤为严重,有统计表明在儿科患者中超说明书用药情况高达50%~90%。WHO在2010年6月第341号实况报道中指出:缺少儿童药物是一个全球性问题