临床试验设计原则及常用分析方法

注意：请在医师指导下应用，内容仅供参考！临床试验设计原则设计方案:相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节：施加因素、受试对象、试验效应严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。二、临床试验设计基本原则：对照、随机、盲法、重复（一）对照的原则对照（control）是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。１.对照的意义鉴别试验性与非试验性措施：鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。鉴别临床医学研究的复杂性、疾病自身的演变、社会人口学因素的影响、心理因素的影响、自然环境条件等必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。２.对照的方法或对照的种类空白对照:指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察研究。实验对照:指在一定实验条件下所进行的观察对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照:以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。——阳性对照自身对照:如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。相互对照:各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。配对对照:根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。历史对照:又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标（如生存率、病死率）相当稳定，历史对照的结论还是可取的。既往在评价链霉素对于粟粒型肺结核时，就是以历史对照为依据的。安慰剂对照:是空白对照的特殊类型。目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚。临床试验中，使用安慰剂对照要特别谨慎，注意其伦理和可行性。（二）随机的原则１.随机化（Randomization）的涵义:随机事件的“不确定性”及随机分配的“同等可能性原则”２.随机化的目的:组间的均衡和可比性,随机化的意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。３.随机化的方法：简单随机化（SimpleRandomization）、区组随机化、分层随机化（１）简单随机化如抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表等。——随机数发生器数字的随机排列也可通过操作计算器（Casiofx-180）上的ＩＮＶ，ＲＡＮ键来完成。查随机数字表或使用计算机程序。-可重现序号：1234567891011121314151617181920随机数字:9322536439787658547423683526001539257099甲组：序号为1，3，5，11，13，16，17，18，20的受试者。乙组：序号为2，4，6，7，8，9，10，12，14，15，19的受试者。平衡两组例数：上述甲乙两组例数不等，甲组为9例，乙组为11例，若要使两组例数相等，可用下述方法。续查随机数字表，得一随机数字36，将其除以乙组例数，得余数，如本例为36÷11得余数3，则原属乙组中第三位（即序号为7）的受试者需调至甲组。若确需进行不等随机分组，如甲组：乙组＝３∶１，则可规定遇随机数字末位数者为：１，２，３，５，６，７者分至甲组４，８者分至乙组０，９弃去（２）区组随机化根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。将24名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为：①令每一区组内含４名受试者，A．－－甲甲乙乙B．－－甲乙甲乙C．－－甲乙乙甲D．－－乙乙甲甲E．－－乙甲乙甲F．－－乙甲甲乙②查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。区组随机化具有下述的优点①有利于保持组间例数的均等②有利于保持组间的可比性区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。（３）分层随机化根据对疾病的转归，预后可能产生影响的有关因素或临床特征，将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。在样本含量较大（例如200以上）时，简单随机化常可保证组间的可比性，显然不需要进行分层随机分配。样本太小，分层过多，则难以实施。受试对象在100～200之间，有２至３个重要影响因素，每个因素又有2～3个水平时，应用分层随机较恰当。中央随机化多中心临床试验中，各个分中心的随机化分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安排和实施，这种随机化分配称中央随机化（centralrandomization）。各个分中心与此机构通常需通过电话或计算机网络进行联系或操作。进行中央随机化时可以选择不同的方法诸如区组随机化、分层随机化或进行动态分配（dynamicallocation）等。已有多家外国公司研制出基于IVR技术或互联网（Internet）的中央随机化系统，也有不少药物临床试验采用了中央随机化方法。«SyMetric»ClinPhoneIWRStudyPharm等。随机化的操作一般遵循的步骤：①随机化方法：②确定随机数发生器：通常是随机数字表或计算机预编程序（如SAS软件的伪随机函数或PLAN过程）；③确认随机化分配的总例数、分组组数及其比例、分层因素个数及其水平；④区组规定：长度，是否可变或随机选择；⑤分组规定：各组对应的随机数字的规定；⑥抽取或产生随机数字：用计算机预编程序时此步可自动进行；⑦随机分配结果：按照分组规定将受试者按顺序逐个与随机序列关联并记录此关联结果。⑧制作随机分配卡：将上述随机化结果制成卡片，此卡片供临床研究者使用；⑨随机分配结果的隐藏：能使随机化结果的产生与临床研究者的执行保持独立。常采用不透光信封将分配结果密封。（４）与随机化有关的某些问题的讨论关于半随机化分配有研究者按病人就诊顺序的单、双数分配至甲、乙组，并称之为“半随机化”分配方法。这实际上是对半随机化含义的误解。关于不等的随机化对照、关于非随机化对照临床试验中试验组与对照组的例数比例以１∶１为佳。在其它条件固定不变的情况下，随着试验组例数的增加，统计效能在逐步降低。非随机化的对照，其结果必然导致组间的不均衡性，影响研究结论的真实性。一般将其比例控制在２∶１或３∶２的范围内，尚属可行。（三）盲法（BlindMethod）对于受试者所实施的处理因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）或/和受试者并不知道。主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。１.盲法的意义：在于对提出的假说得到一个可靠的，无偏倚的论证。２.盲法的种类：单盲法双盲法、双盲双摸拟（１）单盲法：在实施一个试验方案时，对于受试者所施加的处理因素（如选用药物），只有研究者知道，而受试者不知道。（２）双盲法：在实施一个试验方案时，对于受试者所实施的处理因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）和受试者双方都不知道。“双盲双模拟”方法药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，双盲法的实施可采取：试验药＋与对照药剂型一样的安慰剂；对照药＋与试验药剂型一样的安慰剂，实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者、他们仅参与设计、密码、资料的保管等。盲法的实施，应建立适当的SOP。在实际工作过程中，有些临床试验只能是非盲性的。盲法的严格执行有时有一定困难，某些情况下也存在医德问题。（四）重复的原则样本含量保证研究结论具有可靠性、准确性的条件下，临床试验所需的最少受试例数。新药临床试验法规的要求保证研究中新药的疗效和安全性评价的可靠、准确。法定的要求为何要进行样本含量估算？临床研究受客观条件限制、经费、人力、时间保证研究结果的可靠性、研究的精度易于得到可靠结论，结论外推性更好节约资源、节约经费、人力、时间、患者早受益决定样本含量的因素：平行随机对照试验设计中样本内个体的差异程度、例数、组间效应的差异程度、例数资料的性质、例数：计量、计数、统计推断的严格程度、例数样本含量的估算方法：软件计算公式法查表法公式法样本含量估算公式两样本率的比较P=（P1+P2）/2P1、P2为两总体率多个样本率的比较Pmax、Pmin为最大率和最小率λ以α、β和自由度k-1查λ值表两样本均数比较uα、uβ可由t界值表（ν=∞）查得δ为两均数的差值S为两总体合并标准差多个样本均数比较、si为第i样本的均数和标准差k为组数φ可从φ值表查得软件计算样本含量的估算要求提供的参数（信息）临床试验设计及常用分析方法临床试验：在人为的条件控制下，以特定的患病人群或健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗、预防或诊断的有效性和安全性为目的，以及为证实其有效性和安全性而进行的相关药物的吸收、分布、代谢和排泄的研究。临床试验的设计1.临床试验的分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学试验。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，以及为给药剂量方案的确定提供依据。Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段，目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等。2.临床试验设计的原则和其他实验研究设计的基本原则相同，临床试验也必须遵循随机、对照、重复的原则，此外还应使用盲法。随机除了完全随机化和分层随机化外，临床试验中常用的随机化方法还包括区组随机化、分层区组随机化与动态随机化。重复临床试验的样本含量确定必须要满足统计学的要求，同时还要符合国家有关法律法规的规定。样本含量确定的原则是：如果经过统计学计算，样本含量少于法规规定，则按照国家要求确定；如果经过统计学计算，样本含量多于法规规定，则按照计算结果确定。盲法盲法是临床试验必须遵循的重要原则之一。目的是减少研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。盲法常见的有单盲和双盲。单盲指研究者知道每位受试者的组别，而受试者本人不知道。

双盲指在实施一个试验方案时，研究者和受试者双方都不知道每位受试者的组别。不设盲法的试验称为开放试验。3.临床试验设计的类型常用的设计包括平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计、实效性临床试验、篮式实验和伞式实验。平行组设计在实验设计中所考察的实验因素只有一个，其水平数视具体情况而定，且各组之间相互独立。受试对象按事先指定的概率随机地分配到各组，各组同时进行、平行推进试验进程。交叉设计将研究样本随机分组，各组分别先后接受两种或多种处理方式，只是顺序不同，即在前一种处理效应完全消失后，给予下一种处理；对各组接受两种或多种处理的不同效应进行比较。析因设计当实验中涉及k（$k\ge2$)个实验因素时，若将这k个因素的水平全面组合，得到各因素不同水平组合的实验组，将这些组的实验条件同时实施，不分顺序，且各因素对观测指标的影响地位平等，用以分析各实验因素以及它们互相配合的效应。成组序贯设计把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试对象可以相等也可以不等，但试验组与对照组的受试对象比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以作出结论即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无统计学意义，则结束试验。常用于大型的、观察期较长的或事先不能确定样本含量的临床试验。优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得出结论，从而缩短试验周期。在成组序贯设计中，需要进行多次期中分析，而在重复进行假设检验时，会使得第一类错误概率增加，故需要对每次的检验水准进行调整。常用的检验水准调准方法有：Pocock法、O'Brien-Fleming法，以及Lan和DeMets提出的α消耗函数法。实效性临床试验又称实用性临床试验，它是指在真实临床医疗环境中，比较不同干预措施的治疗效果的研究。其主要特点是研究对象入选标准宽泛；干预措施制定和实施更灵活等。临床试验的统计分析1.统计检验类型优效性检验（superioritytest）

用于推断试验药的疗效是否优于对照药。优效性检验属于单侧检验，当与事先确定的优效性指标的界值差别有统计学意义时，可得出试验药优于对照药的结论。等效性检验（equivalenttest）

用于推断试验药与对照药的疗效差别是否在临床可接受的某一范围内。临床可接受的范围由两个等效性界值来界定，分别为优侧界值和劣侧界值，两侧界值可以不等距。等效性检验需要同时进行两个单侧检验，称为双单侧检验；只有当两个单侧检验的差别都有统计学意义时，才可以得出试验药和对照药等效的结论。非劣效性检验（non-inferioritytest）

用于推断试验药与对照药的疗效差别是否不低于临床可接受的范围。临床可接受的范围由非劣效性界值来界定。非劣效性检验属于单侧检验，当差别有统计学意义时，可以得出试验药非劣效于对照药的结论2.统计分析集统计分析集通常包括全分析集、符合方案集和安全集。意向性分析（intentiontotreatm,ITT）是指所有随机化的受试者都要按其所分到的组别进行评价和分析，不管其是否依从计划完成试验过程。意向性分析保证了原始的随机化分组，可以避免由于随机化被破坏而产生的偏倚。全分析集（fullanalysisset,FAS）

指尽可能接近ITT原则的受试者人群，是从所有随机化的受试者中以最少和最合理的方法剔除后得出的受试者。符合方案集（perprotocolset,PPS）

受试者应完成事先设定的试验药物的最小服用量，试验中主要指标的数据可以获得，对试验方案没有重大的违背。安全集（safetyset,SS）

应包括所有随机化后至少接受过一次治疗，且至少有一次安全性评估的受试者，用于安全性与耐受性评价。全分析集尽量保留了随机化的病例，可以防止偏倚，但是其结果较为保守，更接近于实际情况。符合方案集能更好地反映试验方案的科学一致性，但可能会夸大疗效。在验证性试验中，应同时对全分析集和符合方案集进行分析，若结论一致，说明结果可靠；若不一致，应对其差异进行讨论和解释。在优效性试验中，一般以全分析集作为主要的分析集，，因为其结果较保守；在等效性或非劣效性试验中，由全分析集得到的结果不一定保守。临床试验常用设计类型在撰写临床试验方案时，首先需要明确整个试验的设计类型，只有选择合适的试验设计类型，才能更快、更好的达到试验的预期目的。临床试验常用的设计类型包括平行组设计、交叉设计、析因设计和成组序贯设计四种。目前临床上多采用平行组设计和交叉设计，可根据实际需要考虑采用析因设计和成组序贯设计进行试验。一、平行组设计平行组设计是将符合试验要求的受试者随机分为试验组和对照组进行观察，常用于探索性临床试验和确证性临床试验。对照组的类型包括安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药对照和外部对照5种，其中安慰剂对照和阳性对照最为常用。合理设置对照组，需要在当前已有的药物、疾病背景进行全面的循证评价基础上进行，方能不会因为选择失误而造成伦理上的违背以及人力、物力的浪费。二、交叉设计交叉设计是一种自身对照的试验方法，是将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受试验药或对照药处理，常用于药物的生物等效性或临床等效性试验。交叉设计多用于慢性病，特别适合症状或体征在病程中反复出现且病程较长的疾病，如溃疡病、风湿病、高血压等。优点是消除个体差异，节省研究样本；缺点在于洗脱期时间难以确定，两阶段病情轻重程度难以一致、影响可比性及研究时间较长。三、析因设计析因设计是一种多因素的交叉分组试验方法，通过对处理因素的不同组合，可以对两个或更多的处理因素同时进行评价，适用于多个药物采用不同剂量（水平）组合的临床试验评价。如贺君等[9]采用两因素（穴位、药物）和两水平（常规、虚寒）析因设计的方法（2×2），探寻天灸疗法治疗虚寒型哮喘的最佳穴位组合及药物配伍，发现虚寒穴位配合虚寒药物可减轻患者的临床症状，控制哮喘发作，并提高患者生存质量。四、成组序贯设计成组序贯设计指将试验组与对照组按相同比例分成数个批次，每一批受试者完成方案规定的试验后，即将该批次揭盲并对结果进行分析，以确定试验是否继续进行。成组序贯设计可避免盲目加大样本而造成浪费、但又不至于因样本过小而得不到应有的结论，常用于大型、观察期较长或事先不能确定样本量的临床试验。如王传航等进行的一项益肾活络丸治疗慢性非细菌性前列腺炎的临床试验，事先不固定样本量，每完成20~30例（两组合计）观察作一次序贯检验，直到可以作出统计学结论为止，不再继续观察。最终仅需观察检验一次（共24例患者），其综合疗效即存在显著性差异，减少了样本量，节约了试验成本，同时缩短了试验周期。临床研究方案设计时常见问题1，受试者的选择为每个临床试验方案中具体的纳入、排除标准应根据该临床试验目的进行制定，选择合适的受试者，不仅要具有样本代表性，还要排除可能会对试验的开展、试验结果造成影响的受试者人群。简而言之，排除标准应该是纳入标准的补充，而非其对立面或相反面，如“纳入心血管疾病的患者”时，排除标准应为“排除心血管疾病合并糖尿病的患者”而非“排除非心血管疾病患者”。2，伦理设计时应考虑的问题伦理设计是所有临床试验都必不可少的部分并占有及其重要的地位。3，样本量估算临床研究的客观规律性需要通过一定数量的重复观测才能显现出来。科学、合理的对临床试验样本含量进行估算，不仅可以达到预期研究结果，还能有效减少人力、物力、财力和时间的浪费。因为不同的研究设计类型其样本量估算的方法是有所区别的，因此在估算样本量之前，要充分理解研究的假设检验是属于优效性检验、非劣效性检验还是等效检验，并根据科研假设的目的及其测量参数的性质，选择相应的统计计算公式进行样本量估算。估算的样本量是研究最少需要量，要充分考虑到受试者中可能有不合作、中途脱落、失访的情况，一般试验时增加10%~20%的观察对象。样本含量估计要求估计每组的样本数，估计率间或均数间差异时要符合客观事实，必要时应做预实验或文献调查。导语药物临床试验应根据合理的科学原则进行设计、操作、分析、评价以达到预期目的。一旦根据新药研发的需要确定了一项临床试验的目的，那么就要确定与之相应的试验设计方法。临床试验的设计包括设计方法的选择、避免偏性的方法（对照、随机、设盲、样本量）、受试者的选择、剂量和治疗方案、疗效和安全性的评价指标和方法等方面[1,2]。本文主要从对照试验、样本量、受试者的选择等方面进行讨论。对照试验验证或证实试验药物疗效的临床试验（II期和III期）往往采取对照试验（comparativestudy）的设计进行。根据试验药物与对照剂的条件可采取双盲或开放式临床对照试验。含义和目的✦含义：在对照试验中，除了试验组，还要设立对照组。试验组采用试验药进行治疗，而对照组的受试者则给予对照药（control）。✦目的：比较试验药物与对照品的治疗效果或安全性的差别在明确的统计假设的前提下有无统计学显著意义。临床治疗中所获得的疗效可能是由药物引起的，也可能是由其他因素引起的，例如有的受试者在住院休息过程中病情即可减轻，有些疾病本身就是自愈性的；而有的疗效是安慰剂效应（placeboeffect）的结果。此外还存在霍桑效应（Hawthorneeffect），即人们因为成为研究中被关注和观察的对象而在心理和行为上发生改变的倾向。因此，当A药与B药治疗结果出现差别时，首先要确认这种差别是药物的药理作用引起的，还是非药物因素引起的。通过对照试验可以排除或扣除非药物因素的影响，可以提高判断研究结果的因果推论的可靠性。分类对照药可以是已知的有效药物，即阳性对照（activecontrol）；也可以是不含活性成分的物质，即安慰剂对照（placebocontrol）。两组受试者的条件要相似，以便于比较两组的治疗效果。>>>>阳性对照出于对受试者伦理的考虑，采用安慰剂对照在试验中并不总是可行的，在更多临床试验中往往采用已知阳性药品作对照。选择阳性对照药品一般遵循下列原则：❐已获准上市且在市场使用了一定时间的药品；❐疗效和安全性肯定、明确的药品；❐适应症、作用机制与试验药物相同或相似的药物；❐优选给药途径和剂型相同的药品，以便设盲；❐对仿制药品一般采用原厂被仿制药品作阳性对照，以观测疗效是否优于或不次于被仿制药品。>>>>安慰剂对照效应。活性药物经常和安慰剂进行比较。这是因为即使不含活性成分，当安慰剂被给予受试者后也可能对受试者产生一定的效果，尤其是医生对受试者给予了乐观暗示时更是如此，这种作用就叫安慰剂效应。安慰剂对照在药物的临床评价中具有以下作用：❐采用安慰剂对照可以排除安慰剂效应，即其他非药物因素；❐对市场上尚不存在治疗药物的病种，采用安慰剂对照，使得随机盲法对照试验的设计成为可能；❐有时在一个设计里可同时采用采用阳性药对照和安慰剂对照，与试验药形成3臂，即双重对照试验，有助于阐明试验方案的灵敏性及可靠性。>>>>其他除了上述对照方法外，有时还用到下列方法：和未治疗组（空白对照）或常规治疗组作对照、自身对照、同一药品不同剂量的对照、历史对照，即与相同适应症采用类似药物治疗后的疗效及安全性数据进行比较等。温馨提示在有些对照试验中（约占15%），还可将纳入试验的受试者首先进入“准备期”或“导入期”（runinperiod）“处理”——仅给予受试者安慰剂、不加治疗或后续治疗当中所用的基础治疗。几周的准备期处理具有以下目的：❐消除试验前的药物之药物残留或药效残留，并使受试者处于基本类似的基线条件；❐事先排除掉依从性较差的受试者；❐处理受试者在进入试验后停止使用过去的治疗药物与尚未被给予试验药物之间的治疗“空窗”等。总体上，runin的使用有“以相对小的样本量获得统计学显著性意义的结论”之潜在目的，所以runin期的设计本身也有外部效应不太好缺陷，在解释试验结论时也要注意。▲比较抗炎药（AI）与支气管扩张剂（BR）有效性的随机对照试验，试验药物治疗之前受试者先进入为其4周的导入期样本量临床试验必须为科学地检测不同治疗间的差异提供足够的依据。样本量应当足够大，才能够对所提出的问题作出可靠的回答。一个临床试验的样本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假设和由此导出的统计检验所确定的。临床试验样本量必须能够满足药品监督管理部门的法规要求，更要能够满足统计学要求。在2020年以前，我国《药品注册管理办法》[3]规定：确切地讲，临床试验的样本量应当指完成试验后的样本数目，而不是进入试验的病例数。在制定研究计划时必须考虑到入选和完成的病例数之间可能存在较大差异及试验过程中病例可能脱落的情况。特别提示2020年版的GCP法规中已经弱化了上述明确的样本量规定，这提示上述的最低样本量还可以作为试验设计样本量的参考，更重要的是在试验设计过程中需要根据试验目的，统计假设以及设计类型等对试验所需的样本量进行科学测算，并合理决策。另外，样本量的大小也受到药物上市前是否累计了足够的安全性数据作为本药品安全性的背书，例如最近FDA公布的糖尿病治疗药物临床试验的安全性相关指导原则就要求此类药物上市前需要达到上千例的安全性观察样本量方能证明其安全性，有兴趣的同道可以学习一下。受试者的选择[4]药物临床试验作为一种人体试验，必须有受试者的参与。科学性和伦理性是选择受试者时必须遵守的两