食品毒理学第二章 外源化学物在体内的生物转运

第二章

外源化学物在体内

的生物转运

12内容概要

第一节生物膜和生物转运

第二节吸收

第三节分布

第四节排泄

23食物在经口摄入后在体内的经过怎样一个过程后被排出体外？3445化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素：1）化学毒物的固有毒性和接触量；2）化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率。

在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强度。56化学毒物如何到达靶器官？67机体对化学毒物的处理可简单地分成相互有关的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)四个过程，即ADME

。化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。化学毒物在机体内酶催化发生化学结构与性质变化的过程称为转化（代谢）。78第一节生物膜和生物转运外源化学物的体内动态过程外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图1外源化学物在体内的动态过程89ADME过程

跨膜转运(吸收,分布,排泄),生物转化吸收absorption

分布distribution

代谢metabolism(生物转化biotransformation)

排泄excretion(重点：转运规律，生物转化)910一、生物膜生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障101）膜是由蛋白质和脂质组成的。（还有少量多糖）2）膜的基本支架：磷脂双分子层（亲水头部朝外，疏水尾部朝内）11磷脂分子121313141415外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过生物膜构成的屏障的过程。生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。1516生物膜的三个主要功能：1）隔离功能，包绕和分隔内环境；2）是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；3）内外环境物质交换的屏障。生物膜也是一些毒物的毒作用靶。161718二、生物转运生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)1819（一）主动转运定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。根据利用能量的形式不同，分原发性主动转运（由ATP直接供能）和继发性主动转运（由ATP间接供能）钙泵，又称钙泵－ATP酶1920特点：1）需载体；2）可从低浓度向高浓度转运（逆梯度）；3）需能，代谢抑制剂可阻止此转运过程；4）对转运的物质有特异的选择性；5）转运量有极限；并且，相同载体转运的化学物具有竞争性抑制作用。2021（二）被动转运被动转运包括简单扩散、滤过和易化扩散。21221.简单扩散简单扩散：又称脂溶扩散。是指脂溶性物质通过膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。（化学毒物从浓度较高的一侧向浓度低的一侧经脂质双分子层进行扩散性转运。）多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制的影响。22232324水分子虽然是极性分子，但是它的分子极小，又不带电荷，故膜对它是高通透的。2425简单扩散方式条件1）膜两侧存在浓度差异；2）化学毒物必须有脂溶性；3）化学毒物必须是非电离状态。2526Frick定律外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R遵从Frick定律：

R=K•A(c1–c2)/d式中K－扩散常数

A－膜的面积(c1–c2)－外源化学物在膜两侧的浓度梯度

d－膜的厚度2627脂/水分配系数外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/水分配系数来表示。脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该比值越大，扩散转运速率越快；过大后易存于膜脂内，不通过膜。2728举例：外源化学物A和B的脂/水分配系数分别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B经膜的简单扩散速率之比是多少？

A：（1*1-0.5*1）=0.5B：（1*5-0.5*5）=2.5

A和B扩散速率之比是1：52829解离状态弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分解离。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散；解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；2930Henderson-Hasselback公式：有机酸：

pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-）有机碱：

pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）30312.易化扩散又称为载体扩散。水溶性小分子或离子在特殊的膜蛋白帮助下，由细胞膜高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散的过程。可能机制：膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。只能按顺浓度方向转运，不需能量。313232333334毛细血管和肾小球的膜。分子量为100—60000。3.滤过3435分子质量小于100，不带电荷的极性分子和O2，CO2等气体分子可通过简单扩散跨膜转运。滤过可使使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液之间达到平衡，但不能使化学毒物的浓度在细胞外液和细胞内液之间达到平衡。3536三、膜动转运定义：颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动，包括吞噬作用和胞吐。3637吞噬作用：又称为入胞或胞饮。一些固态颗粒和某些液态蛋白或大分子物质与细胞腊接触后，可改变膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。这种转运方式称为吞噬作用。37(白细胞吞噬病毒的过程)3839某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到细胞外。394040414142

吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。第二节吸收4243主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。染毒途径还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。首过效应

first-passeffect4344

首过效应：从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。

这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-passeffect)。4445消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。消化道吸收主要在小肠内进行。吸收过程三种转运机制都有。1.消化道吸收4546吸收影响因素：外源化学物本身的理化性质外胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)

胃肠蠕动(滞留时间)

胃肠道内食物的量和质肠内菌丛的影响等46472.呼吸道吸收空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。47484849空气中的物质以气体和气溶胶两种形式存在。气溶胶由固体或液体小质点分散并悬浮在气体介质中形成的胶体分散体系，又称气体分散体系。天空中的云、雾、尘埃，工业上和运输业上用的锅炉和各种发动机里未燃尽的燃料所形成的烟，采矿、采石场磨材和粮食加工时所形成的固体粉尘，人造的掩蔽烟幕和毒烟等都是气溶胶的具体实例。4950影响吸收的因素1）气态物质在肺泡和血液中的浓度（分压）差。血／气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。

2）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。

3）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性也影响气溶胶的吸收。4）气态物质水溶性影响其吸收部位。50513.经皮肤吸收毒物经皮吸收须通过表皮或附属物。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。51525253第一阶段是外源化学物扩散通过角质层。极性物质通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性分子则溶解于蛋白细丝间基质并扩散。第二阶段由扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，再通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。5354扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，及与真皮成分的相互作用。脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收。表皮受损和皮肤潮湿时，外源化学化物的吸收加速。皮肤的构造和通透性随体表部位有所不同，人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。54554.经其它途径吸收皮下注射肌肉注射静脉注射

腹腔注射5556

分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。影响外源化学物分布最关键的因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。

redistribution:如

铅第三节分布5657一、毒物在体内的贮存贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积的浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。贮存库的毒理学意义（双重作用）：

1）保护（急性中毒）；2）转化的潜在危害。体内的主要贮存库有：血浆蛋白、肝和肾、脂肪以及骨骼。57581、血浆蛋白能与血浆蛋白结合的化学毒物，其毒作用可被延缓。这种结合可降低血中游离型化学毒物的浓度（游离型毒物浓度与毒作用强度相关）。5859这种结合是可逆的，与血浆中游离型毒物形成动态平衡。不同化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争的（可替代）。59602.肝和肾含有一些特殊的结合蛋白，具有许多化学毒物结合的能力还有一种可诱导蛋白（金属硫蛋白）能与镉、汞、锌及铅（重金属）结合。肝、肾是一种外来化学毒物的贮存场所，也是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。60613.脂肪有机物（脂溶性）易于分布和蓄积在体脂内。农药、二恶英在脂肪中贮存可降低其靶器官中的浓度。

对肥胖毒性低于瘦者

运动时释放，引起中毒61624.骨骼骨骼中某此成分与某些化学毒物有特殊亲和力。

氟、铅、锶在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。

6263二、机体的屏障作用屏障：是阻止或减少化学毒物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要有血脑屏障和胎盘屏障。6364屏障不能有效地阻止亲脂性物质的转运。甲基汞对脑毒性大于无机汞6465血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)：由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构称为血脑屏障。中枢神经系统的毛细血管内皮细胞间相列连接紧密，几无空隙。毛细血管周围被星形胶质细胞突包围。1.血-脑屏障656666676768新生儿毒性大于成人（铅、吗啡）发育不完全脂溶性毒性大于非脂溶性

甲基汞大于无机汞

对脑的毒性68692.胎盘屏障在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。胎盘中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织蓄积该毒物的能力。胎盘的结构可能是影响化学毒物向胎仔分面的一个因素。6970707171723.其它屏障血-眼屏障血-睾丸屏障7273

排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

肾脏排泄：尿排出肝胆排泄：粪便排出肺排泄（呼吸排出）其他：乳汁、唾液、汗腺和毛发排泄

第四节排泄7374一、肾脏排泄主要的排泄器官，随尿排出，效率极高。机理：1.肾小球滤过；2.肾小管重吸收；3.肾小管分泌。74757576767777781.肾小球滤过肾小球的毛细管有较大的膜孔（7-10nm）并有滤过压。分子量小于60000的外源化学物分子都能通过肾小球到达肾小管。7879滤入肾小管腔的毒物有两条去路：一是随尿排出体外，一是经肾小管重吸收。重吸收主要发生于近曲小管，占75%。可通过主动机制和被动机制吸收。脂水分配系数高的毒物可以通过简单扩散的方式进入肾小管上皮细胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物则随尿液体排出。2.肾小管重吸收79尿中pH值变化可影响重吸收。PH能影响其排泄。尿呈酸性时，易于碱性物质的解离和排泄；尿呈碱性时，易于酸性物质的排泄。如苯巴比妥中毒性服用碳酸氢钠使尿呈碱性加速排泄。80813.肾小管分泌毒物可以经近曲小管的主动转运系统逆浓度梯度分泌至肾小管。主动转运系统（有机酸类和有机碱类、阳离子和阴离子）。主动转运系统是可饱和的，选择性不强。8182进入胃肠道的化学毒物最主要的机制是经过胆汁排泄。胆汁是另一重要排泄途径。现在的观点认为存在一个阈值，即分子量小的物质通过肾脏排泄，而分子量大者通过胆汁排泄。胆汁是许多结合性产物的主要排泄途径，如谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物等。二、肝胆排泄82肠肝循环（hepatoenteralcirculation)：外源性化学物及其代谢产物，由胆汁进入肠道后，一部分可以随粪便排泄，但另一部分由于肠道微生物的酶（β-葡萄糖苷酶）作用下，增加其脂溶性而重新被肠道吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。8384肠肝循环肠肝循环的毒理学意义：毒物的排泄速度显著减慢，能延长外源性化学物的生物半减期，毒作用持续时间延长。对策：引入外源性的化学物来结合水溶性的代谢物阻断肠肝循环。如临床上给予甲基汞患者巯基树脂，阻断其重吸收。8485肝脏几种转运系统有机酸类主动转运；有机碱类主动转运；中性有机化学毒物的主动转运；金属主动转运。85三、肺排泄在体温下以气态存在的物质，主要以肺排泄（CO、乙醇）。是具挥发性的化合物或代谢产物（主要为小分子化合物）的主要排泄途径。其化合物的血-气分配系数影响其排泄速度和量。该系数低的排泄快（如乙烯），高的排泄慢（如氯仿）。8687四、其他

其它排泄途径经呼吸道排泄：呼气呼出：挥发性物质。通过呼吸道粘液纤毛系统排出：颗粒状物质。消化道排泄：大多数不吸收的物质可以通过消化道排泄，这类物质对机体一般不产生作用。但对可以吸收的物质来说，此途径是比较次要的。乳汁排泄：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类和某些金属都可随同乳汁排出。对婴儿影响。其它途径：如毛发、汗腺等。可作用生物检测指标。8788毒物动力学与药物动力学。以速率论的观点出发，用数学模型（房室模型）分析和研究化学毒物在体内吸收、分布代谢和排泄的过程及其动力学的规律。目的：1）设计毒理学实验；2）阐明毒物作用机制（剂量与毒性关系）；3）进行危险性评价。第五节毒物动力学8889经典的毒物动力学基本理论：速率理论和房室模型房室模型假设机体像房室。由于分布速率的快慢，分为一室开放模型、二室开放模型或多室模型。将化学毒物内