腹膜透析研究方向

腹膜透析研究方向从30多年前腹膜透析（腹透）技术开始应用于临床以来，腹透患者数量不断增长，相关的研究也越来越多。这些研究涉及透析充分性、腹膜炎、残肾功能保护、营养等多方面，极大地促进了腹透技术和腹透管理的不断完善和发展，而且基于这些研究，学者们建立了一些相关的临床指南以指导临床具体实践。但由于腹透本身的复杂性，还有许多新问题和新领域等待我们进一步探索。很多腹透相关指南都对未来腹透领域可开展的临床研究进行了推荐。本文对这些指南中提供的研究方向进行了总结，以作为未来临床科研工作的参考,而参考的腹透相关指南已尽数罗列于正文后。一、透析开始的时机及有关问题慢性肾衰竭患者应该在什么时候进入透析一直是个存在争议的话题，虽然2006年K/DOQI指南把进入透析的肾小球滤过率(GFR)界值从1997年的10ml/min提前到了15ml/min，但2010年发表于新英格兰杂志的一篇大样本量的随机对照研究(RCT)发现，GFR低至7ml/min才进入透析的患者预后并不差。目前还有以下问题值得进一步研究。1.影响进入透析时机的因素：例如患者基础肾脏病的类型及其进展速度、不同种族的差异以及并发症情况等。2.进入腹透和血透的时机是否存在差异。3.透析基线状态对预后的影响也还缺乏研究。此基线状态不仅指进入透析后最初阶段的基线状态，也应考虑到进入透析前的基线状态，而内容不仅限于生物学因素，还应包括心理、社会因素。4.目前还没有充分的证据证明何种置管方式更好以及何种类型的管路更好。K/DOQI指南建议各中心应该建立与置管手术有关的数据库。二、小分子溶质清除目标与评价毫无疑问，透析可以给尿毒症患者带来益处，但透析清除应该达到什么目标以及我们如何去评估透析效果？小分子溶质清除是越多越好吗？目前所使用的评估指标是最合适的吗？这些问题的答案并不清晰。1996年时K/DOQI指南主要基于CANUSA研究的结果，认为Kt/V至少应达到2.1才可称为透析充分。2005年欧洲最佳实践指南、2006年ISPD指南及2006年K/DOQI指南把透析充分性的指标Kt/V降低到了1.7，而对于肌酐清除率(Ccr)未作特殊规定。加拿大2011年的指南与K/DOQI指南基本近似。英国2010年指南建议总Kt/V不应低于1.7，或者Ccr不应低于50L•周-1•(1.73m2)-1，并认为由于尿素转运很快，无需为存腹时间较短的自动腹膜透析(APD)额外设定Kt/V目标，但同时认为由于APD（特别是腹膜转运较慢的患者）影响肌酐清除，建议APD模式的Ccr不能低于45L•周-1•(1.73m2)-1。从目前这些指南来看，观点并不十分一致，而且还有许多问题未完全阐明。1.现有指南均主要以Kt/V作为判断透析充分性的指标，Ccr与预后的关系存在争议。很有必要进一步研究确定Kt/V与Ccr中哪一项指标与预后的相关性更好。2.目前指南主要以总Kt/V作为透析充分性的指标，但肾清除与腹膜清除并不具有同样的意义。有必要探讨具有不同残肾功能的患者达到透析充分性的目标。需要更多的高质量研究评价腹膜小分子溶质清除与技术失败率之间的相关性。3.关于V：计算Kt/V时尿素分布容积的“V”一般是按照体质量的固定百分数或根据Watson或Hume公式估算，而不是基于测量得到的。估算得到的“V”受到年龄、性别和体质量指数的影响。需要更深入了解不同的尿素分布容积估测方法对Kt/V及Ccr目标值的影响。4.需要研究不同腹膜转运类型及不同腹透模式的透析充分性目标值，及其对预后的影响。5.除了小分子溶质外，应该考虑如何进一步评价腹透的充分性，如中分子溶质清除充分性的评价，包括寻找合适的中分子溶质清除的标志物，评价长时间存腹对预后的影响，开展随访2年以上评估神经系统病变的RCT研究等等。6.目前缺乏关于不同并发症患者（如糖尿病与非糖尿病）透析充分性目标值差异的研究。三、残肾功能及其保护1.目前大多数研究中均规定尿量<100ml/d为丧失残肾功能的界值。实际上尿量与残肾功能之间的相关性并不清楚，特别是肾脏除了滤过功能，还存在肾小管分泌和内分泌功能。有必要对丧失残肾功能的界值进行更有针对性的研究。2.目前指南中指出的影响残肾功能的因素主要来自非透析的慢性肾脏病患者，例如造影剂、氨基糖苷类抗生素等。这些肾损伤因素对于腹透患者残肾功能近期及远期的影响仅限于一些回顾性观察性研究，而且结论存在争议。需要有高质量的研究谨慎评价这些因素在腹透患者中应用的利与弊，包括对残肾功能及患者预后的影响。3.目前关于残肾功能保护方面的高质量的RCT研究较少，另外，还需要设计RCT研究比较不同降压强度对残肾功能的影响；探讨利尿剂对残肾功能的影响；肾移植失败后继续接受免疫抑制治疗对残余肾功能的保护作用等。4.其他可以深入进行的研究方向还包括不同的腹透模式以及腹膜炎的严重程度是否会对残肾功能造成不同的影响；如何更及时地发现残肾功能下降；残肾功能影响患者预后的机制等。四、容量与血压1.需要RCT研究探讨不同透析模式、不同腹膜转运特点，以及不同残肾功能的腹透患者中腹透超滤量与预后的关系。2.虽然容量负荷与不良预后密切相关已成为共识，但目前没有RCT研究证实腹透超滤量多是否一定意味着患者容量负荷的下降，以及改善容量负荷是否一定改善病死率和患病率，也不清楚容量控制的好坏是否可以作为衡量患者预后的替代终点或中间终点。3.腹透患者高血压的主要原因是容量负荷过高，但在腹透人群中高血压和容量对心脑血管疾病的影响还缺乏研究，何种透析模式对血压控制效果更好也存在争议。4.虽然降血压改善预后已经是临床共识，但目前不清楚强力降压与常规降压对预后的影响是否不同，也不知道透析患者的降压目标值是多少，诊室血压、动态血压和家测血压意义有何不同，以及何种降压药改善预后效果最佳。5.患者教育对容量和血压的自我管理，以及对残肾功能的影响值得深入研究。五、腹透相关感染1.需要研究新型抗生素用于腹透患者时的药代动力学数据，包括静脉给药和腹腔给药的差别；不同腹透方式对药物代谢的影响；持续给药与间断给药的差别等。另外，目前的治疗决策主要由实验室观察到的最小抑菌圈作为指标，还应注意观察人体腹腔内药物高浓度、抗生素的联合使用，以及腹腔内抗生素的活性变化等对治疗效果的影响。2.细菌耐药性的研究也是未来研究中的重点目标。随着万古霉素、四代头孢以及碳青霉烯类药物使用频率的逐渐增加，以及广谱耐药菌的出现，对于上述药物以及一些新型药物和抗真菌药物的耐药性研究变得越来越必要。3.需要设计多中心、样本量足够大和随访时间足够长的RCT研究以评估腹膜炎不同治疗策略的优劣。所观察的预后指标不仅应该包括腹膜炎的治愈率，还应该包括腹膜炎的持续时间、复发率、再次发生率，以及腹膜溶质转运功能的变化情况。4.目前关于真菌腹膜炎预防性治疗策略的研究均为观察性研究，而且结论不一致，有必要设计高质量的RCT研究对这个问题进行深入的探讨。5.除了抗生素，其他因素可能也会对腹膜炎的治疗甚至预防产生重要影响，但相关研究还较匮乏。例如金黄色葡萄球菌携带者的筛查和合理治疗，新型腹透液的使用，腹透操作培训方法以及外口护理对腹膜炎的防治等。六、营养1.营养状态与腹透患者预后密切相关，而评价营养状态的指标很多，包括血白蛋白、血肌酐、体质量指数、主观综合评估(SGA)等等，有必要探索这些指标的最佳组合方式和最佳检测频率。(1)腹膜转运特性、并发症、炎性反应以及营养摄入不足等因素导致低白蛋白血症及预后不良的具体机制还不很清楚，增加营养摄入在何种情况下能够增加白蛋白水平，以及是否可随之改善患病率和病死率也需要进一步研究。(2)血肌酐受骨骼肌容积和蛋白摄人影响，而且与腹透患者的预后呈负相关，但还需进一步研究了解其他蛋白一能量营养不良的指标与血肌酐的相关性，不同年龄、性别、种族和体型的患者血肌酐维持在什么水平其营养状态和预后最佳，以及是否可以通过饮食干预增加肌酐水平进而改善营养不良患者的预后。(3)人体测量学指标可用来对机体成分做半定量的评估，但还需要确定年龄、性别、种族特异性的人体测量学指标的参考值，及其与长期预后和生活质量的关系。(4)血清前白蛋白也被认为是独立的预后预测指标，但肾脏降解能力下降会影响其检测水平。目前与最佳预后相关的血清前白蛋白水平还不是很清楚，而且还需要进一步了解营养摄入、炎性反应状态对前白蛋白的影响，低前白蛋白血症导致不良预后的机制及干预措施与效果。(5)利用SGA评估腹透患者的营养状态比较简单方便，但目前还不清楚是否有必要加入其他指标（如血白蛋白、前白蛋白等），另外还需要更多的研究验证SGA的敏感性、准确性、变异度及与营养和预后的关系。(6)对饮食摄入进行主观评估的主要方法是嘱患者记录3d饮食记录，但还需要探索更简易准确的饮食评估方法及营养要素估算方法。对于一些特殊人群（老年、肥胖、蛋白能量营养不良、急性疾病或围手术期患者）的目标蛋白和能量摄人量还需进一步确定。值得指出的是，目前所使用的PNA估算公式和目标蛋白和能量摄人量均来自于西方人群的研究，有必要根据不同种族与地区的特点进行针对性的研究。2.对患者的营养不良进行饮食或药物干预的研究数量还比较少。目前的干预研究样本量较小，随访时间比较短，没有观察远期预后。有必要进一步研究蛋白摄人的量和类型及对蛋白和能量摄人的干预与营养状态、生活质量和长期预后的关系。其他干预措施，如经腹腔补充氨基酸，促机体合成代谢激素如雄激素、重组生长激素、重组胰岛素样生长因子1等可以有效改善透析患者的营养状态，但随访时间均较短，也缺乏对远期预后的评估，未来值得在这些方面进行更深入的研究。七、腹膜保护一些观察性研究发现长期糖暴露与腹膜损伤相关，但缺乏RCT研究证实。其他因素如炎性反应和残肾功能对腹膜的影响，也需要在研究中加以考虑。不仅如此，长期糖暴露可以导致高血糖、高脂血症、高胰岛素血症，从而引起全身的系统血管损害，对腹膜的间接影响也不容忽略。K/DOQI指南建议通过合理使用利尿剂、ACEI和（或）ARB、非糖透析液以及调整透析方案（例如选择性的白天干腹）来减少糖暴露，从而达到对腹膜的长期保护作用。但这些推荐都是基于现有研究的推测，需要未来设计高质量的RCT研究进一步支持。另外，除了尽量避免各种损伤因素，对腹膜可以起到主动保护作用的措施也值得研究。八、肾性贫血1.少数研究发现腹透患者红细胞生成素(EPO)需要量少于血透患者，但还有待RCT研究证实。另外，不同腹透剂量是否影响贫血的治疗及预后也值得探讨。2.目前缺乏高质量的RCT研究探讨腹透患者补铁治疗的最佳给药途径、治疗目标、有效性及安全性。另外，多数关于铁剂的研究仅以血红蛋白水平和EPO使用剂量的变化作为观察指标，观察时间较短，而对于患者长期预后的影响缺乏研究。3.可用于纠正贫血的辅助药物如左卡尼汀、维生素C、己酮可可碱等在腹透患者中应用的有效性也缺乏研究。九、慢性肾脏病一矿物质和骨异常(CKD-MBD)总体来说目前关于CKD-MBD治疗的RCT研究样本量比较少，观察时间较短（多数研究少于6个月）。还有以下方面值得进一步研究。1.建议开发CKD-MBD的危险分层方法并评估这种方法预测临床预后的准确性。2.单次测量或者多次测量骨密度是否可以预测骨折值得探讨。3.血磷和PTH异常对患者预后有不良影响已成共识，但治疗的强度不同是否对预后有不同影响还不清楚。4.不同的磷结合剂以及纠正钙磷代谢紊乱的其他手段对患者临床预后，如骨折、血管钙化、心脑血管疾病、死亡等，有无不同影响目前还缺乏研究。十、糖尿病的管理目前对于腹透糖尿病患者的治疗和预后的研究还很欠缺。1.有关口服降糖药在透析人群中使用的有效性与安全性的相关研究极少。另外，腹透患者使用胰岛素时的给药途径也存在争论。观察性的研究发现腹腔给胰岛素导致腹膜炎发生率增加，而且胰岛素用量加大，且易导致血脂异常和肝包膜下脂肪变性，但也有研究发现腹腔给药能够更好的改善血糖控制。2.腹透患者血糖控制目标及对远期预后的影响也缺乏研究。仅有加拿大指南建议在参考患者的年龄、并发症等情况的基础上，腹透患者糖化血红蛋白不应超过7%，空腹血糖应控制于4-7mmol/L。一个观察性研究发现血透患者的糖化血红蛋白与预后没有关系，但另一个包含了腹透和血透患者的RCT研究经过1年的随访发现，积极控制血糖可以显著降低透析人群住院率和截肢率。十一、心脑血管疾病1.已有大量研究证明ACEI和（或）ARB类药物和B受体阻滞剂可以改善非透析人群的心血管疾病的患病率和病死率，但由于很多相关的RCT研究都把透析患者排除在外，所以在腹透患者中的证据很匮乏，已有的关于ACEI和（或）ARB类药物在腹透患者中的研究结论也不一致。2.流行病学研究发现透析患者的血脂与心脑血管疾病的预后呈反流行病学现象，可能与透析患者的炎性反应营养不良相关。降脂治疗是否降低透析患者的心脑血管疾病患病率和病死率尚不明确。加拿大指南建议利用目前的数据重新进行透析患者降脂治疗的综述和荟萃分析。3.关于透析患者发生急性冠脉综合征的治疗：观察性研究发现透析的冠心病患者行冠脉搭桥和血管介入治疗预后优于保守治疗。Meta分析没有发现血液透析患者使用低分子肝素导致出血风险增加，但缺乏腹透患者使用低分子肝素的RCT研究。加拿大指南建议开展RCT研究进一步探讨腹膜透析患者急性冠脉综合征时的抗凝及血管重建技术的应用。十二、生活质量评估1.目前有很多种生活质量评估方法，与病死率、患病率的相关性都很好，而且生活质量是可以通过干预得到改善的，但目前还不清楚改善生活质量是否可以改善患者的长期预后。2.由于语言、地理、文化等差异，一种评估方法并不适用于所有地区。K/DOQI指南建议各地区应开发适合于自己的生活质量评估方法及患者对治疗及护理质量的满意度的评估方法。3.有必要了解不同腹膜转运特点对腹透患者的生活质量有何不同影响。十三、患者依从性与培训有必要进一步探索患者依从性的评估方法、影响因素、改善依从性的措施等等，特别是对透析处方及饮食处方的依从性，还应评估强化随访、治疗抑郁和家访的必要性等等。目前仅有一些观察性的研究比较了不同培训方法的差异，尚缺乏高质量的RCT研究。例如可以利用一些人类学习理论的最新成果，评价其在腹透患者培训中的适用性。十四、持续质量改进(continuousqualityimprovement，CQI)虽然CQI在各腹透中心已广泛采用，但关于CQI改善腹透相关感染发生率、技术生存率及患者生存率等的相关研究并不多。而且CQI需要投入大量时间与金钱，有必要对其做成本