单元操作-制粒

第三节制粒一、概述从广义上，制粒〔granulation〕是将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有肯定外形与大小的粒状物的操作。广义的制粒包括块状物的细粉化〔sizereduction〕熔融物的分散冷却固化〔prilling〕等广泛范围。从狭义上讲，制粒是“把粉末聚结成具有肯定外形与大小的颗粒的操作”，从而也叫agglomeration。为了区分单个粒子与聚结粒子，把前者叫第一粒子〔primaryparticle〕，把后者叫其次粒子〔secondparticle〕。制粒操作作为粒子的加工过程，几乎与全部的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。制粒的目的在于①改善流淌性：一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子四周可接触的粒子数目少，因而粘附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流淌性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能；②防止各成分的离析：混合物各成分的粒度、密度存在差异时简洁消失离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析；③防止粉尘飞扬及器壁上的粘附，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP的治理；④调整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片剂生产中压力的均匀传递；⑥便于服用，携带便利，提高商品价值等。制粒物可能是最终产品也可能是中间体，制粒操作使颗粒具有某种相应的目的性，以保证产品质量和生产的顺当进展。如在散剂、颗粒剂、胶囊剂中颗粒是最终产品，制粒的目的不仅仅是为了改善物料的流淌性，而且可使颗粒的外形、大小均匀等以保证外形美观；而在片剂生产中颗粒是中间体，不仅改善流淌性以削减片剂的重量差异，而且能改善颗粒的压缩成形性。制粒方法有多种，承受不同的制粒方法，所得颗粒得外形、大小、强度、崩解性、溶解性、压缩成形性也不同，从而产生不同的药效，应依据所需颗粒的不同特性与目的选择适宜的制粒方法。药物的制粒方法可归纳为三大类[9]，即湿法制粒、干法制粒、其它方法制粒，表16-4表示各种制粒方法。表16-4药物的制粒方法

湿法制粒应用最为广泛，本节中重点介绍湿法制粒机理及有关设备，其它作简要介绍。二、湿法制粒湿法制粒〔wetgranulation〕是在药物粉末中参加液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流淌性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可承受其它方法制粒。〔一〕制粒机理1．粒子间的结合力制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式[10]：〔1〕固体粒子间引力固体粒子间发生的引力来自范德华力〔分子间引力〕、静电力和磁力。这些作用力在多数状况下虽然很小，但粒径＜50μm时，粉粒间的聚拢现象特别显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒中范德华力的作用特别重要。〔2〕自由可流淌液体〔freelymovableliquid〕产生的界面张力和毛细管力以可流淌液体作为架桥剂进展制粒时，粒子间产生的结合力由液体的外表张力和毛细管力产生，因此液体的参加量对制粒产生较大影响。液体的参加量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积〔VL〕与总空隙体积〔VT〕之比，即。液体在粒子间的充填方式由液体的参加量打算，参见图16-17。(A)干粉状态:(a)S≤0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状〔pendularstate〕；(b)适当增加液体量0.3＜S＜0.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicularstate)；(c)液体量增加到布满颗粒内部空隙〔颗粒外表还没有被液体润湿〕S≥0.8时，称毛细管状(capillarystate)；(d)当液体布满颗粒内部与外表S≥1时，形成的状态叫泥浆状(slurrystate)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的参加量对湿法制粒起着打算性作用。〔3〕不行流淌液体〔immobileliquid〕产生的附着力与粘着力不行流淌液体包括高粘度液体和吸附于颗粒外表的少量液体层〔不能流淌〕。由于高粘度液体的外表张力很小，易涂布于固体外表，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒外表的少量液体层能消退颗粒外表粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图16-18A[11]。淀粉糊制粒产生这种结合力。〔4〕粒子间固体桥〔solidbridges〕固体桥〔图16-18B〕形成机理可由以下几方面论述。①结晶析出—架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用；②粘合剂固化—液体状态的粘合剂枯燥固化而形成的固体架桥；③熔融—由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥。④烧结和化学反响产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融—冷凝固化架桥发生在压片，挤压制粒或喷雾凝固等操作中。〔5〕粒子间机械镶嵌(mechanicalinterlockingbonds)机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大〔如图16-18C〕，但一般制粒时所占比例不大。由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。湿法制粒首先是液体将粉粒外表润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗粒的长大特别敏感。争论结果说明，含湿量与粒度分布有关，即含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%～55%范围时粒度分布较宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力，普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。2．从液体架桥到固体架桥的过渡在湿法制粒时产生的架桥液经枯燥后固化，形成肯定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式：〔1〕架桥液中被溶解的物质〔包括可溶性粘合剂和药物〕经枯燥后析出结晶而形成固体架桥。〔2〕高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒枯燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。

〔二〕湿法制粒方法及设备1．挤压制粒把药物粉末用适当的粘合剂制备软材之后，用强制挤压的方式使其通过具有肯定大小筛孔的孔板或筛网而制粒的方法。具体操作过程如下：原料、辅料粉末→混合→捏和→挤压制粒→枯燥→整粒→颗粒挤压制粒机理是将药物粉末捏和制成软材，使物料具有可塑性，在外加的挤压力的作用下通过多孔板时依据孔的大小与外形成形。颗粒的外形以圆柱状、角柱状为主，经连续加工可制成球状、不定形等；可制得的粒径范围在0.3mm～30mm左右。这类制粒设备有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。如图16-19所示[12]。挤压式制粒机具有以下特点：①颗粒的粒度由筛网的孔径大小调整，粒子外形为圆柱状，粒度分布较窄；②挤压压力不大，可制成松软颗粒，适合压片；③制粒过程经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量、连续生产；④制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。在挤压制粒过程中，制软材〔捏合〕是关键步骤，粘合剂用量多时软材被挤压成条状，并重新粘合在一起；粘合剂用量少时不能制成完整的颗粒，而成粉状。因此，在制软材的过程中选择适宜粘合剂及适宜用量是特别重要的。然而，软材质量往往靠娴熟技术人员或娴熟工人的阅历来掌握，牢靠性与重现性较差，但这种制粒方法简洁，使用历史悠久。2．转动制粒机在药物粉末中参加肯定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末聚结成具有肯定强度的球形粒子的方法。图16-20表示经典的容器转动制粒机，即圆筒旋转制粒机、倾斜转动锅等。这种转动制粒机多用于药丸的生产，凭阅历掌握。转动制粒过程分为三个阶段，即母核形成阶段，母核长大阶段，压实阶段。母核形成阶段：在粉末中喷入少量液体使其润湿，在滚动和搓动作用下使粉末聚拢在一起形成大量母核。在中药生产中叫起模。母核长大阶段：母核在滚动时进一步压实，并在转动过程中向母核外表均匀喷撒肯定量的水和药粉，使药粉层积于母核外表，如此反复屡次，可得肯定大小的药丸。在中药生产中称此为泛制。压实阶段：在此阶段停顿参加液体和药粉，在连续转动过程中多余的液体被挤出外表或未被充分润湿的层积层中，从而颗粒被压实形成具有肯定机械强度的微丸。转动容器型制粒机多用于药丸的生产，可制备2mm～3mm以上大小的药丸，但由于粒度分布较宽，在使用中受到肯定限制。操作多为凭阅历掌握。近年来消失的离心转动制粒机，亦称离心制粒机，如图16-21〔b〕。在固定容器内，物料在高速旋转的圆盘作用下受到离心作用而向器壁靠拢并旋转，如图16-21〔a〕，并从圆盘的周边吹出空气流使物料向上运动的同时在重力作用下往下滑动落入圆盘中心，落下的粒子重新受到圆盘的离心旋转作用，从而使物料不停地做旋转运动，有利于形成球形颗粒，如图16-21〔c〕。粘合剂向物料层斜面上部的外表定量喷雾，靠颗粒的剧烈运动使颗粒外表均匀润湿，并使散布的药粉或辅料均匀附着在颗粒外表层层包裹，如此反复操作可得所需大小的球形颗粒。调整在圆盘周边上升的气流温度可对颗粒进展枯燥。

粒子的形成与成长机理归纳起来有以下几种[10]：〔1〕粒子核的产生〔nucleation〕第一粒子〔粉末〕在液体架桥剂的作用下聚拢在一起形成粒子核〔图16-30a〕，此时液体以钟摆状存在，这一段的特征是粒子核的质量和数量随时间变化。〔2〕聚合〔coalescence〕假设粒子核外表具有微量多余的湿分，粒子核在随便碰撞时发生塑性变形并粘合在一起形成较大颗粒〔图16-30b〕。聚合作用发生时粒子核的数量明显下降，而总量不变。〔3〕裂开〔breakage〕有些颗粒在磨损、裂开、振裂等作用下变成粉末或小碎块〔图16-26c〕。这些粉末或小碎块也可能重新分布于残存颗粒外表，以层积或聚合方式使颗粒成长。〔4〕磨蚀传递〔abrasiontransfer〕由于摩擦和相互作用，某一颗粒的局部物质掉下后粘附于另一颗粒的过程〔图16-22d〕，这种过程没有选择性，是在任意颗粒中发生。在此过程中颗粒大小不断地发生变化，但颗粒的数量和质量不发生变化。〔5〕层积〔layering〕已形成的粒子核表层粘附粉末，使颗粒长大的过程〔图16-22e〕。参加的粉末可以是干的，也可以是湿的，但为了使粉末顺当附着于粒子核外表，粉末的粒径必需远小于粒子核的大小，在此过程中，虽然颗粒的数量不变，但颗粒的大小渐渐长大，制粒系统的总量发生变化。近年来，利用转动制粒法制备球形颗粒的特点，与流化制粒方法相结合开发了转动流化制粒机；与挤出制粒法结合开发了挤出滚圆制粒机等，参见复合型制粒机。

3．高速搅拌制粒将药物粉末、辅料和粘合剂参加一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的搅拌作用快速完成混合并制成颗粒的方法。图16-23表示常用高速搅拌制粒机的示意图。虽然搅拌器的外形多种多样，其构造主要由容器、搅拌桨、切割刀所组成。操作时先把药粉和各种辅料倒入容器中，盖上盖，把物料搅拌混合均匀后参加粘合剂，搅拌制粒。完成制粒后倾倒湿颗粒或翻开安装于容器底部的出料口自动放出湿颗粒，然后进展枯燥。搅拌制粒的机理是：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻动、分散甩向器壁后向上运动，形成较大颗粒；在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的搅拌作用相照应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密且均匀的颗粒。粒度的大小由外部破坏力与颗粒内局部散力平衡作用的结果来打算。图16-24表示搅拌制粒机理的示意图。搅拌制粒的主要影响因素有：①粘合剂的种类、参加量、参加方式；②原料粉末的粒度〔粒度越小，有利于制粒〕；③搅拌速度；④搅拌器的外形与角度、切割刀的位置等。高速搅拌制粒的特点是：在一个容器内进展混合、捏合、制粒过程，和传统的挤压制粒相比，具有省工序、操作简洁、快速等优点。转变搅拌桨的构造，调整粘合剂用量及操作时间可制备致密、强度高的适用于胶囊剂的颗粒，也可制备松软的适合压片的颗粒，因此在制药工业中的应用特别广泛。但该设备的缺点是不能进展枯燥。为了抑制这个弱点，最近研制了带有枯燥功能的搅拌制粒机，即在搅拌制粒机的底部开孔，物料在完成制粒后，通热风进展枯燥，可节省人力、物力，削减人与物料的接触时机，适应于GMP治理标准的要求。4．流化床制粒使药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。由于在一台设备内可完成混合、制粒、枯燥过程，又称一步制粒。流化床制粒机的示意图如图16-25所示。主要构造由容器、气体分布装置〔如筛板等〕、喷嘴、气固分别装置〔如图中袋滤器〕、空气进口和出口、物料排出口组成。操作时，把药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开头均匀喷入粘合剂液体，粉末开头聚结成粒，经过反复的喷雾和枯燥，当颗粒的大小符合要求时停顿喷雾，形成的颗粒连续在床层内送热风枯燥，出料送至下一步工序。流化床的制粒机理如图16-26所示，物料粉末靠粘合剂的架桥作用相互聚结成粒。当粘合剂液体均匀喷于悬浮松散的粉体层时，首先，液滴使接触到的粉末润湿并聚结在自己四周形成粒子核，同时再由连续喷入的液滴落在粒子核外表上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，渐渐长大成较大的颗粒。枯燥后，粉末间的液体架桥变成固体架桥，形成多孔性、外表积较大的松软颗粒。流化床制粒的影响因素较多，除了粘合剂的选择、原料粒度的影响外，操作条件的影响较大。如空气的空塔速度影响物料的流态化状态、粉粒的分散性、枯燥的快慢；空气温度影响物料外表的润湿与枯燥；粘合剂的喷雾量影响粒径的大小〔喷雾量增加粒径变大〕；喷雾速度影响粉体粒子间的结合速度及粒径的均匀性；喷嘴的高度影响喷雾均匀性与润湿程度等。流化床制粒的特点是：在一台设备内进展混合、制粒、枯燥，甚至是包衣等操作，简化工艺、节省时间、劳动强度低；制得的颗粒密度小、粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流淌性、压缩成形性好。目前，对制粒技术及产品的要求越来越高，为了发挥流化床制粒的优势，消失了一系列以流化床为母体的多功能的新型复合型制粒设备。如搅拌流化制粒机，转动流化制粒机，搅拌转动流化制粒机等。5．复合型制粒机复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒法等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、枯燥、包衣、冷却等多个单元操作在一个机器内进展的新型设备，图16-27表示各种单功能制粒机的示意图。复合型制粒方法以流化床为母体进展多种组合，即搅拌和流化床组合的搅拌流化床型，转盘和流化床组合的转动流化床型，搅拌、转动和流化床组合在一起的搅拌转动流化床型等.图16-28表示复合型制粒机的典型构造。这种方法综合了各种设备的机能特点，取长补短，功能多，占地面积小，省人、省力、在自动化的实施中具有无可估量的价值。表16-4比较了各种制粒方法的功能[12]。●特别适应▲有些适应×不适应〔1〕搅拌流化制粒机圆筒型容器底部固定有流化板，板上设有可开闭的通气阀，流化板上部配置有搅拌桨，四周器壁上装有切割刀，操作时与搅拌桨相照应，其上部安装有喷雾装置、容器顶部设有高压逆洗式圆筒袋滤器。本装置进展混合时流化板上的通气阀关闭，制粒时依据所要求的制粒物的粒度及密度选择适当的搅拌速度以及送风条件等，枯燥时全开。制粒物用于压片或制速溶性颗粒时，以流化操作为主制备轻质颗粒；制粒物装于硬胶囊或用于包衣时，以搅拌操作为主制备重质颗粒。而本装置应用于包衣操作时，在操作过程中送风、搅拌、喷雾包衣同时或交替进展，防止颗粒与颗粒间的粘连，可应用于肠溶性、缓释性和包衣颗粒的掩味等。〔2〕转动流化制粒机容器下部装有旋转的圆盘，从其外周边通入流化空气。流态化的物料粉末在圆盘的旋转作用与通入空气的吹动下，沿流化床周边以螺旋运动的方式旋转，粘合液喷洒在物料之上，使其聚结成颗粒，再由于离心力作用使颗粒不断沿光滑壁面滚动，使成致密的球形颗粒。顶部旋风分别器分别随气流带出的粉尘。该设备的关键部位是转盘，其构造能赐予粒子以强大的转动作用，使粒子沿流化床周边做旋转运动。喷雾装置依据需要安装于流化床上部或流化床中部或下部的切线方向。上部喷雾适合于制粒操作，下部切线喷雾适合于包衣或修饰制粒物的操作中。转动流化制粒与流化制粒相比，当制备装填硬胶囊用颗粒及包衣用颗粒时更加优越，而且可制备多层不同组分的修饰制粒物。〔3〕搅拌转动流化制粒机容器的下部设有局部开孔的皿状旋转盘，其上部装有能独立旋转的搅拌桨和切割刀，上升气流由旋转盘上的通气孔和盘外周边的间隙进入容器内使床层流化，喷枪安装于流化层上部或侧面，容器顶部设有高压逆洗式圆筒状袋滤器。该装置综合了搅拌、转动、流化制粒的特征，具有在制粒过程中不易消失结块、喷雾效率高、制粒速度快等优点，可用于颗粒的制备、颗粒的包衣、颗粒的修饰，球形化颗粒的制备等。图16-29表示SFC型搅拌转动流化制粒机的四种不同功能的典型的示意图。〔a〕为离心转动，转盘的离心旋转运动可以获得高密度的球形制粒物，这是该种设备的最大特征之一；〔b〕为悬浮运动，从转盘的气孔和周边缝隙上升的气流使物料悬浮，使颗粒松软堆密度小。依据需要转盘的气孔和周边缝隙可单独或联适宜用；〔c〕为旋转运动，由搅拌桨的转动使物料产生旋转运动，并在转盘的离心力和空气流的悬浮等混合作用下使物料产生高浓度的均匀的流淌状态，可进展周密制粒、包衣、枯燥等过程；〔d〕为整粒作用，对吸湿性较强的粉体进展制粒时易消失结块。器壁上安装的切割刀的裂开、分散作用和搅拌的旋转流淌的综合作用使颗粒产生较大密度和不定性的外形。欲制备致密的球形颗粒时，以搅拌制粒、转动制粒为主体，靠机械作用产生粒子的自转、公转等运动；欲制备轻质、不规章颗粒时，以流化床制粒为主体，靠流淌空气产生物料的运动。6．喷雾制粒及设备喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于枯燥室内的热气流中，使水分快速蒸发以直接制成球状枯燥细颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成原料液的浓缩、枯燥、制粒过程，原料液含水量可达70%～80%以上。以枯燥为目的时叫喷雾枯燥；以制粒为目的时叫喷雾制粒。图16-30为喷雾制粒的流程图。原料液由贮槽7进入雾化器1喷成液滴分散于热气流中，空气经蒸汽加热器5及电加热器6加热后沿切线方向进入枯燥室2与液滴接触，液滴中的水分快速蒸发，液滴经枯燥后形成固体粉末落于器底，干品可连续或间歇出料，废气由枯燥室下方的出口流入旋风分别器3，进一步分别固体粉末，然后经风机4和袋滤器后放空。〔1〕雾化器把原料液在枯燥室内喷雾成微小液滴是靠雾化器来完成，因此雾化器是喷雾枯燥制粒机的关键零件。常用雾化器有三种型式，即压力式雾化器、气流式雾化器、离心式雾化器。压力式雾化器利用高压泵将料液加压送入雾化器，沿切线进入旋转室，料液的静压能转变为动能而高速旋转，自喷嘴喷出时分散成雾滴。气流式雾化器利用压缩空气〔表压0.2Mpa～0.5Mpa〕，以200m/s～300m/s的高速经喷嘴内部的通道喷出，使料液在喷嘴出口处产生液膜并分裂成雾滴喷出。离心式雾化器将料液注于高速旋转的圆盘上，液体在圆盘的离心作用下被甩向圆盘的边缘并分散成雾滴而甩出。由于料液以径向喷出，塔径相应较大。〔2〕热气流与雾滴流向的安排雾滴的枯燥状况与热气流及雾滴的流向安排有关。流向的选择主要由物料的热敏性、所要求的粒度、粒密度等来考虑。常用的流向安排有并流型、逆流型、混合流型，如图16-31。并流型使热气流与喷液并流进入枯燥室，枯燥颗粒与较低温的气流接触，因此适用于热敏性物料的枯燥与制粒。逆流型使热气流与喷液逆流进入枯燥室。由于枯燥颗粒与温度较高的热风接触，物料在枯燥室内的悬浮时间较长，不适宜于热敏性物料的枯燥与制粒。混合流型是热气流从塔顶进入，料液从塔底向上喷入与下降的逆流热气接触，而后雾滴在下降的过程中再与下降的热气流接触完成最终的枯燥。这种流向在枯燥器内的停留时间较长，具有较高的体积蒸发率，但不适用于热敏性物料的枯燥和制粒。喷雾制粒法的特点是：由液体直接得到粉状固体颗粒；热风温度高，但雾滴比外表积大，枯燥速度特别快〔通常需要数秒～数十秒〕，物料的受热时间极短，枯燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在30μm～数百μm，堆密度约在200kg/m3～600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流淌性。缺点是设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能量消耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁使其使用受到限制，需用特殊喷雾枯燥设备。近年来制药工业中得到广泛的应用与进展，如抗菌素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的争论以及中药提取液的枯燥都利用了喷雾枯燥制粒技术等。

近年来开发出喷雾枯燥与流化制粒结合在一体的新兴制粒机。由顶部喷入的药液在枯燥室经枯燥后落到流态化制粒机上，由上升气流流化，操作与流化制粒同。整个操作过程特别紧凑。7．液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌作用聚结成球形颗粒的方法。由于颗粒的外形为球状，所以也叫球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。球晶制粒物是纯药物结晶聚结在一起形成的球形颗粒，其流淌性、充填性、压缩成形性好，因此可少用辅料或不用辅料进展直接压片。近年来，该技术进一步进展，成功地应用于功能性微丸的制备，即在球晶制粒过程参加高分子共同沉淀，研制成功了缓释、速释、肠溶、胃溶性微丸，漂移性中空微丸，生物降解性毫微囊等。最近又开发应用于难溶性药物的固体分散体及其缓释微丸的制备中。液相中晶析制粒法是依据液相中悬浮的粒子在液体架桥剂的作用下相互聚结的性能而进展起来的。80年月初由日本的川岛先生首次把晶析与聚结结合在一起应用于药剂学中，开创了新的制粒技术。由于该技术的设计思想新颖、应用范围广而受到国内外专家们的凝视。球晶制粒技术原则上需要三种根本溶剂，即使药物溶解的良溶剂，使药物析出结晶的不良溶剂和使药物结晶聚结的液体架桥剂。液体架桥剂在溶剂系统中以游离状态存在，即不混溶于不良溶剂中，并优先润湿析出的结晶使之聚结成粒。〔1〕制备方法常用的方法是将液体架桥剂与药物同时参加于良溶剂中溶解，然后在搅拌下再注入于不良溶剂中〔如图16-32〕，良溶剂马上集中于不良溶剂中而使药物析出微细结晶