队列研究课件

病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生，即先因后果。那么，怎样的研究满足先因后果的逻辑顺序，能更有效地证实因果关系呢？队列研究。2队列研究（cohort

study）是分析流行病学研究中两大重要方法之一。它通过直接观察暴露于某因素不同状况人群的结局来探讨该因素与所观察结局的关系。3

第一节概述

第二节

研究设计与实施

第三节

资料的整理与分析

第四节

常见偏倚及其控制

第五节

优点与局限性4内 容概

念基本原理研究目的研究类型

第一节

概

述5队列研究： CohortStudy,ProspectiveStudy,IncidenceStudy,Follow-up

Study,Longitudinal

Study是前瞻性研究（a

prospective

study）主要用途：检验病因假设（确证某项假设）；通过观察人群暴露于病因的情况及结局，确定危险因素与疾病的关系。一、原理原理：队列研究是选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的发病结局，比较两者结局的差异，从而判定暴露因子与发病有无关联及其关联程度大小的一种研究方法。研究对象是未患某研究结局疾病的人群暴露组（研究组）和非暴露组（对照组）队列:有共同特征的或暴露于某事物及因素的一组人群。N目标人群代表性样本YEĒ时间顺序暴露结局YN二、特点属于观察法，不施加干预；区别于实验性研究设立对照；区别于描述性研究由因到果；纵向；前瞻性；确证暴露与疾病的因果关系，能计算发病率。因为发病率是在确切数目的暴露人群三、用途检验病因假设：通常是检验一种暴露因素与疾病的因果关联，也可是多种因果关联。评价自发的预防效果：如吸烟与肺癌的研究中，某些人戒烟；观察戒烟人群与未戒烟人群的肺癌发病率，发现前者降低……“人群的自然实验”描述疾病的自然史四、种类前瞻性队列研究历史性队列研究双向性（混合型）队列研究时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性队列前瞻性收集资料13前瞻性队列研究（PROSPECTIVECOHORT

STUDY）研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow

up)结局在将来某时刻出现14优

点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺

点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性15历史性队列研究HISTORICALCOHORT

STUDY根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时点的暴露情况的历史材料做出的不需要随访，研究开始时结局已出现16优

点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺

点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料17双向性队列研究AMBISPECTIVECOHORT

STUDY研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现18优点：是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点

。应用：当基本具备进行历史性队列研究的条件下，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求（人时不够，未满足效应期），还需继续前瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。19五、实例英国Doll

&

Hill,1951

-

1976年共调查59600名人，满意应答者40701人研究对象：医生特点：所有医生都登记注册；有姓名、性别、

年龄、家庭和工作地址等，准确可靠；掌握医学知识，应答率和依从性好；可获得确切的死亡和诊断信息（从注册上除名并取得死亡通知书）；对照为内对照，即医生的不吸烟者资料收集方式：信访是否吸烟、年限、每日量、种类、方式、戒烟、复吸、戒烟年限……分析：吸烟组和对照组、不同吸烟水平分组后，各组人群的肺癌发病率、差异。死亡率死因死亡数总不吸烟者吸烟者吸烟者平均每日吸烟量（克）1-15-25-肺癌840.810.070.900.470.861.66其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠状动脉栓塞5084.784.224.874.644.605.99其他原因7796.676.116.896.826.387.19总死因171715.4813.2515.7814.9214.4918.84表1 每年每1000名35岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系(Doll和Hill,1956)32.521.510.5004010 20 30平均每日吸烟量（支）死亡率（%0）死亡率（‰）图: 男性每日不同吸烟量与肺癌死亡率(Doll和Hill,1964)年龄不吸烟1-每日吸烟支数15-25-35-0.05(1)0.07(1)0.000.11(1)45-0.000.31(3)0.62(9)0.75(8)55-0.000.48(3)2.31(20)3.88(26)65-0.002.69(9)5.16(17)6.48(14)75-1.11(2)2.68(6)7.27(8)16.33(8)总计0.07(3)0.57(22)1.39(54)2.27(57)表2 各年龄组每年每1000人口肺癌死亡率与吸烟量的关系(Doll和Hill,1964)括弧内是死亡数25选择方法时的考虑确定研究因素确定研究结局确定研究现场与研究人群确定样本量资料的收集与随访以一项乙肝病毒（HBV）感染与原发性肝细胞癌（PHCC）的队列研究为例，以下简称实例）第二节

研究设计与实施1。选择方法时的考虑：前瞻性队列研究应考虑：是否有明确的假设供检验所研究疾病的发病率（死亡率）是否不很

低（≥５/1000）是否明确规定了暴露因素，有无把握人群的暴露资料是否规定了结局变量有无把握获得足够的观察人群，并能分成（非）暴露组能否长期随访，足够的人、财、物力历史性队列研究应考虑：除了1）-5）外，还应考虑是否有足够数量的完整可靠的纪录或档案材料。2。确定研究因素27主要暴露因素：又称暴露因子（暴露变量），通常较单一。在描述性研究和病例对照

研究的基础上确定。可能影响结局的因素：混杂因素及人口学特征等。实例中确定的研究因素是乙肝病毒感染，以HBsAg阳性作为乙肝病毒感染指标。因素的测量：需测量暴露的水平，暴露的时间，及暴露的方式。暴露的测量应采用敏感、精确、简单和可靠的方法。性质：定性(quality)，定量(quantity)方法：访谈，实验室检查，查阅记录28结局是研究队列中预期结果事件，是队列研的自然终点（naturalend）。研究结局的确定应全面、具体、客观。可包括：1）发病；2）死亡；3）化验指标（实例的结局是PHCC死亡

）293。确定研究结局研究现场有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高有代表性实例的研究现场是江苏省海门市确定研究现场与研究人群30研究人群从目标人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病分为“暴露组”和“非暴露组”选择研究对象的两种基本方式暴露人群+外对照组研究人群一分为二

=

暴露组+内对照组暴露人群的选择对照人群的选择31暴露人群选择

职业人群：队列研究之首选对象，如石棉作业工人

特殊暴露人群：常用历史性队列研究，如原子弹爆炸的受害者一般人群：即某地区的全体人群，有暴露因素者作为暴露组有组织的人群团体：是一般人群的特殊形式，利用其组织系统有效地随访收集资料。32对照人群的选择保持尽可能高的可比性，即对照人群除无暴露因素外，其它因素（如年龄、性别、民族、职业、文化程度等）都应尽可能地与暴露组相同

–

齐同内对照(internalcontrol)

：一群研究对象内部外对照(external

control)

：一群研究对象外部总人口对照(total

population

control)：总人口对照（可以看作是外对照的一种，也可看作不设对照），是利用了整个地区的现成发病/死亡的统计资料多重对照两种或以上的对照形式实例是从一般人群中选择研究对象，采用内对照33计算样本量时需考虑的问题抽样方法暴露组与对照组的比例：非暴露组>=暴露组失访率：另加10%失访率确定样本量34影响样本量的因素对照人群中所研究疾病的发病率p0暴露组与对照组人群发病率之差p1-p0（

P1

暴露组发病率；P0

一般人群发病率)d

值越大，样本量越小。第一类错误α值把握度(power)

1-β35p:

两个发病率的平均值p1：暴露组预期发病率p0：对照组预期发病率样本量的计算：查表公式计算（条件

暴露组和对照组样本含量相等）

2n

p

p1 0

2

p

0q

0 + p1q1

z

2pq+

z

已知 p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.137计算样本量根据上述条件zα=1.96， zβ=1.282

，q0=0.997p1=p0×RR=0.0075，q1=0.9925代入公式得 n=5420即HBsAg阳性组与阴性组各需5420人实例收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素１）获取基线信息(信息本底)(baseline

information)查阅纪录/档案；走访研究对象；测定/检查研究对象检测环境等２）

随访的对象和内容暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期384.

资料的收集与随访基线(baseline)资料暴露的资料个体的其他信息实例对研究对象的基线资料的收集包括：血清HBsAg，同时还收集了肝炎史、PHCC家族史、职业、吸烟、饮茶、饮酒、水源类型、主食类型等其他可疑危险因素及年龄、性别等人口学特征资料。39随访(follow

up)随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点（研究对象出现了预期的结果）观察终止时间（整个研究工作截止的时间）实例是从1993年起到2003年止每年随访一次，观察终点是PHCC死亡40资料收集方式查阅纪录调查询问健康或疾病检查环境监测等41调查员的选择调查员培训制定调查员手册监督质量控制42基本整理模式人时的计算率的计算效应的估计第

三节

资料的整理与分析43基本整理模式病例非病例合计暴露组a（1079）b（13259）a+b=n1非暴露组c（387）d（75511）c+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=c/n0=75.25‰非暴露组发病率=a/n1=5.10‰表4-1 队列研究资料归纳整理表（累积发病率资料）暴露组非暴露组合计病例数A1

（1079）A0（387）M人年数T1

（139238.27）T

0（780562.01）T暴露组发病率=

A1

/

T1=774.93非暴露组发病率=

A0

/

T

0=49.58表4-2

队列研究资料归纳整理表（人时资料）人时的计算46精确法：逐人逐天计算近似法：按年平均人口数计算寿命表法：当年内进入或退出队列的个人均作1/2人年计算率的计算47常用指标累积发病率发病密度标化死亡比标化比例死亡比累积发病率(cumulative

incidence)CI=

观察期内发病（或死亡）人数 观察开始时的人口数变化范围 0~1适用条件 样本大人口稳定整齐的资料报告时必须注明时间长短48变化范围适用条件0~∞观察时间长人口不稳定存在失访资料不很整齐ID

=发病密度(INCIDENCE

DENSITY)观察期内发病（或死亡）人数49观察人时效应的估计50相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量-反应关系意义，E发病或死亡的危险是Ē的多少倍RR值 暴露的效应，

暴露与结局关联强度51I

0 c n

0I

e a n

1RR

相对危险度（RELATIVE

RISK,

RR

）通常包括了危

险度比（risk

ratio）或率

比(rate

ratio,

RR)。 即暴露组的危险度（累积发病率）或发病密度与对照组的危险度或发病密度之比。暴露组率非暴露组率意义乙肝病毒感染者发生PHCC的危险是非乙肝病毒感染者的14.75倍累积发病率发病密度75.25‰ 5.10‰7.749

‰ 0.4959‰15.63实例 乙肝病毒感染与PHCC关系的队列研究结果暴露组 非暴露组14.75RR52RR与关联强度无弱中强很强1.0~1.11.2~1.41.5~2.93.0~9.910~0.9~1.00.7~0.80.4~0.60.1~0.3＜0.1关联强度RR53ln

RR的95%CIRR

95%CIWoolf法反自然对数即为RR

95%CI，实例算出的危险度比(RR)的95%可信区间是：13.12～16.60

ln

RR

1

+ 1

+ 1

+

1a b c dVarn54l RR ±1

.

96Var

l RR

n归因危险度

(ATTRIBUTABLE

RISK,

AR)即暴露组发病率（危险度）与对照组发病率（危险度）相差的绝对值意义E与Ē

人群比较，所增加的疾病发生数量AR值

暴露因素消除后所减少的疾病数量ca或

I

RR

1

0

I0AR

RR ×

I001

I

0nnAR

Ie

55意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大AR

戒烟对心血管疾病的预防作用较大即公共卫生意义较大RR与AR的区别肺癌心血管疾病疾病10.71.745.43126.434.69170.3250.12296.75RR

AR吸烟者 非吸烟者（1/10万人年）56归因危险度百分比AR%（病因分值EF）

RR