骨髓增生异常综合征诊疗规范2022版

骨髓增生异常综合征诊疗规范2022版骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome,MDS）是一组造血干细胞获得性髓性克隆性疾病，常同时或先后出现红细胞、粒细胞和巨核细胞系的发育异常（又称病态造血）导致进行性、难治性外周血红细胞、粒细胞及血小板减少,骨髓有无效性造血，临床主要表现为贫血、感染和/或出血。原始细胞增多的MDS转化为AML危险性增高;也有些MDS患者的生物学行为相对惰性,或者向骨髓衰竭方向发展。【病因与发病机制】原发性MDS病因不明，继发性MDS与接触放射线、苯或接受烷化剂、拓扑异构酶n抑制剂类化疗药物治疗有关（于治疗后发生的MDS又称为治疗相关性MDS,2008年WHO分类归入“治疗相关性髓系肿瘤”）。MDS的发病机制尚未完全明确。通过大量研究证实MDS是源于骨髓造血干/祖细胞的克隆性疾病。在MDS的发生发展过程中，包含了骨髓细胞的凋亡、增殖及克隆扩张等多重机制。在MDS的患者中，细胞遗传学异常较为常见，如5q-、+8、-7等，治疗相关性MDS多为复合染色体异常。表观遗传学的改变在MDS的发病中起重要作用，涉及RNA剪接、DNA甲基化、组蛋白修饰、转录、DNA修复调控、黏结蛋白、RAS通路、DNA复制等多方面的基因突变，造成DNA的高度甲基化和组蛋白去乙酰化等现象。免疫机制异常和骨髓微环境异常在MDS中的发病意义亦得到重视。【分型】有FAB分型和WHO分型。FAB简单，使用方便（扩展阅读16-3-4-1）。WHO分型取消了难治性贫血名称，将CMML归入MDS/MPN,改变了划分MDS和AML原始细胞标准，结合了细胞遗传学发现，更为全面（表16-3-4-1）。

名称血细胞发育异常系列细胞减少系列*名称血细胞发育异常系列细胞减少系列*环形铁粒幼细胞骨髓和外周血原始细胞常规核型分析MDS伴单系血细胞发育异常(MDS-SLD)11或2<15%或<5%"骨髓＜5%,外周血＜1%,无Auer小体任何核型,但不符合伴单纯del(5q)MDS标准MDS伴多系血细胞发育异常(MDS-MLD)2或31~3<15%或<5%"骨髓＜5%,外周血＜1%,无Auer小体任何核型,但不符合伴单纯del(5q)MDS标准MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS-RS)MDS-RS-SLD11或2315%或M5%"骨髓＜5%,外周血V1%,无Auer小体任何核型,但不符合伴单纯del(5q)MDS标准MDS-RS-MLD2或31~3M15%或骨髓＜5%,外周血＜1%,无Auer小体任何核型,但不符合伴单纯del(5q)MDS标准MDS伴单纯del(5q)1~31或2任何比例骨髓＜5%,外周血V1%,无Auer小体仅有del(5q),可以伴有1个其他异常［-7或del(7q)除外］MDS伴原始细胞增多(MDS-EB)MDS-EB-10~31~3任何比例骨髓5%-9%或外周血2%~4%,无Auer小体任何核型MDS-EB-20~31~3任何比例骨髓10%-19%或外周血5%-19%或有Auer小体任何核型MDS,不能分类型(MDS-U)外周血原始细胞1%1~31~3任何比例骨髓＜5%,外周血二1%***，无Auei■小体任何核型单系血细胞发育异常伴全血细胞减少13任何比例骨髓＜5%,外周血V1%,无Auer小体任何核型伴有诊断意义核型异常01~3<15%°骨髓＜5%,外周血＜1%,无Auei■小体有定义MDS的核型异常表16-3-4-1WHOMDS修订分型(2016年版)注：'■血细胞减少的定义为血红蛋自＜100g/L,血小板计数＜100x109/L,中性粒细胞绝对计数＜1.8x109/3极少情况下，MDS可见这些水平以上的轻度贫血或血小板减少；外周血单核细胞必须＜lxl()9/L；"如果存在SF3B1突.变；外周血1%的原始细胞必须有两次不同场合检查的记录；a若环形铁粒纺红细胞=15%冋病例有红系明显血细胞发育异常，则归类为MDS-RS-SLD。患者以50岁以上中老年人居多，确诊中位年龄＞65岁。国外报道中青年及儿童极少见。儿童MDS十分罕见，据统计＜14岁儿童MDS仅占该年龄组造血系统肿瘤患者5%以下。儿童MDS具有一定特点，如骨髓低增生甚常见,5q-综合征和RARS甚罕见。因此,2008年WHO分类将儿童MDS另列一个亚型。据国内报道中青年患者并不十分少见，国内发病率约1.5/10万，男性多于女性。多数患者起病隐匿，可无症状。最常见的表现为贫血。这种贫血可能在就诊前已存在数年，体检时才被发现。亦可有体重下降。原因不明的发热占10%~15%,多数为低热,与感染无关。高热多数由于白细胞减少，并发感染引起。1/3病例可因血小板减少出血。少数患者可有关节疼痛或类似结缔组织病的症状,极少数病例可发生急性发热性嗜中性皮病(Sweetsyndrome)或坏死性脓皮病(pyodermagangrenosum)o肝脾大，多数为轻度，见于5%-20%病例。淋巴结一般不肿大。本病转化为急性白血病后，病程短促，疗效甚差。【实验室检查】(一)血象及骨髓涂片血象及骨髓象中血细胞形态和数量的异常变化是诊断的重要依据之一。血象中有全血细胞减少的病例占半数以上，部分病例仅为一系或两系血细胞减少。一系减少常为红细胞减少，并可能在全血细胞减少前存在数年。大多数病例骨髓造血细胞呈显著增生。部分病例为增生或增生活跃，仅极少数病例增生低下。增生低下者可称低增生性MDS,仅占10%,但无独立预后意义。90%以上的病例有不同程度的细胞发育异常(病态造血)。（二）骨髓活检通常在骼后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5cm。骨髓活检组织中可见到原粒细胞及早幼粒细胞在小梁旁区或小梁间中央区形成集丛（3~5个细胞）或集簇（＞5个细胞），称为"幼稚前体细胞异常定位"（abnormallocalizationofimmatureprecursors,ALIP），每张骨髓切片上都能看到至少3个集丛或集簇为ALIP（+）O切片中亦可见到幼红细胞聚集成堆，原红细胞增多,伴成熟障碍。小巨核细胞增多。怀疑为MDS的患者建议进行Gomori银染色和原位免疫组化（immunohistochemical,IHC）,常用的检测标志包括CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。部分患者伴骨髓网硬蛋白纤维增生。有显著骨髓纤维化约占10%MDS病例，称MDS伴骨髓纤维化，多表示疾病进入进展期，有原始细胞增多。（三） 骨髓染色体检查常见的变化包括染色体全部或部分缺失，染色体数目增多,但易位少见。常见的染色体变化为-5、5q-、-7、-7q-、+8、20q-和-Y等。5q-综合征常有明显的大细胞性贫血，血小板通常正常或增多,骨髓增生正常或明显增生，巨核细胞的核分叶较少。染色体的变化对随访病情，评估预后有参考意义。在非整倍体的病例中，亚二倍体比超二倍体的预后差。对初诊时核型正常而在随访中出现染色体异常者,预后差,预示有转化为急性白血病的征兆,对有复杂染色体异常者尤为如此。形态学未达到标准（一系或多系细胞发育异常比例＜10%）、但同时伴有持续性血细胞减少的患者,如检出具有MDS诊断价值的细胞遗传学异常，应诊断为MDS不能分类（MDS-U）。为提高部分MDS患者细胞遗传学异常检出率,对疑似MDS者,可进行FISH检测,通常探针包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53等。（四） 流式细胞术检测目前尚未发现MDS特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术对于低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别诊断有应用价值。对于无典型形态和细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，流式细胞术检测有辅助诊断参考价值。（五） 分子遗传学检测对常见基因突变进行检测对于MDS的诊断有潜在的应用价值。随着基因芯片、第二代基因测序等高通量技术的广泛应用，多数MDS患者中可检出体细胞性基因突变，常见突变包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF3B1等。部分基因的突变状态对MDS的鉴别诊断和危险度分层中有一定的价值，推荐作为选做检测项目，包括：TP53、TET2、DNMT3A、IDH1/2、EZH2、ASXL］、SRSF2、RUNX1、U2AF1、SETBP1等。单核昔酸多态性-微阵列比较基因组杂交技术（SNP-ar-ray）等基因芯片技术可以在多数MDS患者中检测出DNA拷贝数异常和单亲二倍体，进一步提高MDS患者细胞遗传学异常的检出率，在有条件的单位可作为常规核型分析的有益补充。【诊断与鉴别诊断】（一）诊断2007年出台了MDS维也纳最低诊断标准,2017年经过修订（表16-3-4-2），诊断MDS需具备两个必要条件和至少一条确定标准，对于符合必要条件、不符合确定性标准,但又具有典型MDS相关的临床表现的患者,应进行其他检查，以得出诊断或进行随访，部分可暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance,ICUS）。一些ICUS患者，可逐渐发展为典型MDS,因此应严密监测,随访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常,即使仍然缺乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为MDS。MDS诊断依赖于多种实验室检测技术的综合使用，其中骨髓细胞形态学和细胞遗传学检测技术是MDS诊断的核心。(二)鉴别诊断慢性再障再障多为全血细胞减少，部分患者骨髓有局灶性增生,而MDS多为增生性,少数为增生低下,需要鉴别。慢性再障淋巴细胞相对增多，骨髓象中红系、粒系及巨核系形态无异常，且巨核细胞常减少或缺如,骨髓小粒主要是非造血细胞。染色体检查无异常。MDS骨髓一般有红系、粒系及巨核系的增生，并有病态造血,骨髓小粒主要是造血细胞。常有染色体异常。巨幼细胞贫血MDS会出现巨大红细胞及巨幼样红细胞，应与巨幼细胞贫血鉴别。后者常可找到引起叶酸和/或维生素B12缺乏的原因，血清叶酸和/或维生素B12测定降低，红、粒、巨核细胞均可巨幼变，幼红细胞PAS染色阴性，补充叶酸和/或维生素禺2,病情可以改善。纯红系白血病(PEL)MDS骨髓红系比例可明显增加，有时可达M50%有核细胞,该时需注意和纯红系白血病、急性红白血病及AML伴MDS相关改变作鉴别，如外周血或骨髓原始细胞＜20%,骨髓非红系细胞中原始细胞＜20%应诊断为MDS。【治疗】MDS患者自然病程和预后的差异性很大，应根据病情的不同进行个体化的治疗。应根据MDS患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、合并疾病、治疗依从性等进行综合分析，选择治疗方案。较低危组MDS患者的治疗目标是改善造血、提高生活质量，较高危组MDS治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。{-)对症支持治疗对一些病情较稳定低危患者，以支持疗法为主,同时密切观察病情及血象的变化。对大多数有较严重贫血(Hb＜60g/L)的患者，可以输红细胞以改善贫血。TGF-p抑制剂可适当改善部分低危MDS患者存在的输血依赖。对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白(SF)水平、累计输血量和器官功能(心、肝、胰腺)，评价铁超负荷程度(铁过载的诊断标准及具体袪铁剂治疗参见第十九篇第十三章“血色病与铁过载”)。对严重血小板减少(＜1OX1O7L)伴有明显出血倾向时输注单采血小板悬液。有感染时应给予抗生素治疗，控制感染。(二)促造血治疗雄激素雄激素对部分有贫血表现的MDS患者有促进红系造血作用，是MDS治疗的常用辅助治疗药物，包括达那睦、司坦瞠醇和十一酸睾酮。接受雄激素治疗的患者应定期检测肝功能。红细胞生成素(EPO)推荐40000-60000IU/周，分次注射，至少使用8周评估。对于轻度贫血的RA、RARS患者且血清EPO水平较低，体外造血细胞培养CFU-E,BFU-E对EPO有反应者效果较好，血清EPO水平＞500U/L者疗效较差。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)不推荐长期单独使用,仅在反复或伴有耐药感染的粒细胞缺乏患者中可以使用剂量60~200p,g/(m2-d),皮下注射,疗程视病情需要确定，一般2~8周。对于原始细胞过多的RAEB患者应在化疗的基础上使用。促血小板生成素(TPO)剂量l|xg/(kg•d),皮下注射，主要用于血小板有明显减少者,7-14天。白细胞介素-ll(IL-ll)用于血小板减少的治疗,25~50|ig/(kg•d)，皮下注射,7-14天。艾曲泊帕起始剂量和最大剂量可以高于治疗ITP用量。（三）去甲基化药物常用的去甲基化药物包括5-阿扎胞昔(azacitidine,AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞昔(decitabine，地西他滨)。去甲基化药物可应用于较高危组MDS患者，与支持治疗组相比,去甲基化药物治疗组可降低患者向AML进展的风险、改善生存。较低危组MDS患者如出现严重粒细胞减少和/或血小板减少，也可应用去甲基化药物治疗，以改善血细胞减少。阿扎胞昔推荐用法为75mg/(m2-d)x7天,皮下注射,28天为1个疗程。接受AZA治疗的MDS患者，首次获得治疗反应的中位时间为3个疗程，约90%治疗有效的患者在6个疗程内获得治疗反应。因此，推荐MDS患者接受AZA治疗6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。高龄、血象较低、骨髓增生低下者耐受性也相对比较好。地西他滨最佳给药方案仍在不断探索中，较低危组MDS患者地西他滨最佳给药方案迄今尚未达成共识。推荐方案之一为20mg/(m2-d)x5天，每4周为1个疗程。推荐MDS患者接受地西他滨治疗4~6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。部分患者骨髓抑制较明显。（四）免疫调节剂治疗沙利度胺：50~200mg,每晚1次。部分患者可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖;便秘、周围神经炎等不良反应常见。来那度胺,其抗肿瘤和免疫调节作用比沙利度胺更强，而不良反应明显低于沙利度胺，推荐剂量为10mg/d,连用21天,4周为1个疗程。对于伴有del(5q)±l种其他异常(除-7/7q-外)的较低危组MDS患者,如存在输血依赖性贫血,可应用来那度胺治疗,部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，延长生存。对于不伴有del(5q)的较低危组MDS患者，如存在输血依赖性贫血,且对细胞因子治疗效果不佳或不适合采用细胞因子治疗，也可以选择来那度胺治疗。伴有5q-的MDS患者，若出现下列情况不建议使用来那度胺:骨髓原始细胞比例＞5%；复杂染色体异常;IPSS-中危2或高危组;检出p53基因突变。（五） 化疗小剂量化疗常釆用小剂量阿糖胞昔（Ara-C）10~20mg/（m2-d）,14-21天为1个疗程;三尖杉酯碱（H）lmg/d,10-14天为1个疗程;阿克拉霉素3~14mg/（m2-d）,7~10天为1个疗程;或依托泊#（VP16）,25~35mg/（m2•d）,7~10天为1个疗程。预激方案为在小剂量阿糖胞#（10mg/m2,每12小时1次，皮下注射,14天）基础上加用G-CSF,并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素,常用于老年或身体机能较差的相对高危组患者；预激方案可联合去甲基化药物使用。联合化疗按照AML标准方案治疗，具体可参见本篇第三章第二节“急性白血病”的相关治疗部分。（六） 免疫抑制剂治疗抗胸腺淋巴细胞球蛋白（ATG）与环抱素A,通过抑制CD8细胞来调节MDS的免疫反应。ATG（马抗）剂量15~40mg/（kg•d）,连用4~5天;环抱素A剂量3~5mg/（kg•d）,3~6个月。ATG和环抱素可以合用，用于年龄W60岁、属较低危组，伴骨髓原始细胞比例＜5%、骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、存在输血依赖、HLA-DR15阳性、存在PNH克隆或携带有STAT-3突变细胞毒T细胞克隆的患者。原始细胞＞5%、-7或有复杂染色体等情况下不宜使用。（七） 造血干细胞移植异基因骨髓移植（allo-HSCT）是目前可能治愈本病的一种治疗方法，其适应证:①年龄＜65岁、较高危组MDS患者;②年龄＜65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效或伴有不良预后遗传学异常（如-7、3q26重排、TP53基因突变、复杂核型、单体核型）的较低危组患者。近年,减低强度的预处理方案受到重视,该法降低移植相关死亡率,而疗效基本不受影响。拟行aUo-HSCT的患者，如骨髓原始细胞25%,在等待移植的过程中可应用化疗或联合去甲基化药物桥接allo-HSCT。MDS国际工作组（InternationalWorkingGroup,IWG）于2000年提出国际统一疗效