老年性痴呆与淀粉样蛋白

老年性痴呆与淀粉样蛋白

最常见的老年人智力低下是雅茨海默病，这是老年人导致和死亡的重要原因。淀粉样斑块是AD病理学标记之一。β淀粉样蛋白(Aβ)似乎在AD发病中起重要作用。少数AD(<5%)是因为淀粉样蛋白前体基因(APP)或早老素1或2个基因发生遗传性突变引起,从而使脑中Aβ的数量增加。然而,大多数散发或后发AD病人脑中Aβ数量没有增加或没有APP的过度表达。Aβ的产生和清除之间的平衡确定了Aβ的稳态水平。Aβ清除的障碍对AD脑中Aβ的累积是至关重要的。本文讨论了有关Aβ清除机制的最新进展、存在问题及开发靶向Aβ清除的治疗药物策略。1受体传导的转运可溶的Aβ能经细胞间隙缓慢流至血液中。然而,此仅能清除脑中总Aβ的10%~15%,而循环中Aβ也能从血液进入脑中,受体介导的转运主要通过血脑屏障(BBB)的Aβ转运。2a型血2.1ade脑内神经再生低密度脂蛋白受体关联蛋白(LRP)介导Aβ从脑内外流进入血液。Aβ和LRP之间相互作用介导脑毛细血管中Aβ的结合,以内吞或转胞吞,通过BBB进入血液。LRP障碍导致Aβ的脑外流降低,因而使Aβ在小鼠脑中沉积增加。流行病学研究已显示LRP与AD有遗传学上的联系。在AD病人脑中内皮的LRP表达降低与血管Aβ染色阳性有关。Aβ水平可以负调节LRP的表达,这可以解释以前观察到的AD病人和APP突变小鼠脑微血管中相对低的LRP活性。2.2非罪犯老年人叶a水平的清除ATP结合的转运器P-糖蛋白(P-gp)已提示涉及Aβ清除,为BBB处的Aβ外流泵。非痴呆老年人颞叶Aβ水平的增高与在脑血管中P-gp表达呈反比关系。然而,P-gp在淀粉样蛋白沉淀的发生和AD病人Aβ清除中的意义尚待确定。3a型血流于脑3.1rage的表达RAGE是一种多配体细胞表面受体,在纳摩尔水平结合可溶的Aβ,介导血浆中Aβ通过BBB的转运。RAGE的下调能抑制Aβ的内流。RAGE的特点是维持与组织中配体的并置。与富含Aβ环境中观察到的LRP受体抑制相反,AD病人脑中过度的Aβ数量通过阳性负反馈机制上调RAGE的表达。在老年人和AD病人中,Aβ外流似乎趋缓,此机制加重了细胞功能障碍,由于RAGE与Aβ相互作用,受体表达增加,使RAGE介导的Aβ内流更显著。3.2正常高水平apoj饱和的血浆对anoj和bb的表达虽然gp330/阴离子蛋白也使循环血液中Aβ以ApoJ复合物形式通过BBB转运回到脑中,但血浆正常高水平ApoJ饱和的Aβ明显阻止生理条件下的Aβ内流。因此,RAGE是Aβ返回脑中的主导受体。4酶诱导的a分解由数种肽酶降解Aβ,主要是两种含锌金属内肽酶,即脑啡肽和胰岛素降解酶(IDE)。4.1脑啡肽酶基因表达脑啡肽酶是脑中Aβ限速降解酶。脑啡肽酶的催化位点暴露在细胞外,使肽的降解发生在Aβ沉积的胞外位点。在AD小鼠脑中转入人脑啡肽酶基因,导致淀粉样蛋白沉淀明显降低,而抑制脑啡肽酶蛋白或阻碍脑啡肽酶基因表达产生Aβ降解的缺陷。发现AD病人的皮质和海马处脑啡肽酶活性和水平降低,而在其他脑部位和外周器官中未见明显变化。AD病人血管系统中脑啡肽酶和Aβ肽水平之间存在负相关,这些发现提示由低水平脑啡肽酶引起的Aβ降解缺陷与AD发病有关。4.2不同动物模型的脑中表达情况IDE是脑中另一个主要的Aβ降解酶,衰老时IDE水平降低。AD脑中IDE分布明显不同,皮层和海马中的IDE水平较小脑中更低。在动物模型中,IDE功能缺陷导致脑中Aβ降解障碍,而IDE过度表达可降低Aβ水平,延迟或完全预防脑中淀粉样斑块的形成。由IDE引起的Aβ蛋白水解缺陷也使AD病人皮层微血管中Aβ累积,形成脑淀粉样血管病变。4.3其他与a分解有关的酶新近发现其他金属内肽酶,如内皮素转换酶,ECE-1和ECE-2能在脑中水解Aβ,血管紧张素转化酶(ACE)也可降解Aβ。5免疫组化治疗在一次小样本先导研究中,每月静脉注射含Aβ自身抗体免疫球蛋白,治疗6个月后明显降低脑脊液的总Aβ水平,且改善Aβ病人的认知操作能力。从免疫球蛋白制剂中分离的自身抗体强抑制Aβ原纤维的形成,并且完全防止Aβ产生的神经毒性。虽然这些自身抗体正常水平很低,但在血清中长期存在足以保护病人不发生AD。6治疗性去除a6.1主动免疫试验在动物模型上,不论是主动或被动免疫都可减轻脑中Aβ数量,使神经变性和认知缺陷改善。临床试验也提示用Aβ肽的主动免疫治疗有效,促进淀粉样斑块清除,减轻斑块引起的病变,脑脊液中tau蛋白水平降低和认知得到改善。然而,不少病人发生自身免疫性脑膜脑炎,主要是由于主动免疫时自身反应性T淋巴细胞渗入脑内所致。死后病理检查显示有严重的小脑血管病和多处皮质出血。6.2通过与a的复合作用外周用溶胶蛋白或GM1,一种对Aβ有高亲和力的物质,可降低脑中Aβ的水平,此作用可能是外周性的。姜黄素是姜黄中自然产生的物质,已广泛应用于印度烹调中,在体外和体内试验中能直接与少量Aβ结合,阻断寡聚体和纤维的形成,也使Aβ聚合物解聚。姜黄素可通过BBB与斑块结合,减轻转基因AD小鼠淀粉样蛋白水平和斑块数量。另一个可结合Aβ的物质,即依诺肝素,外周给药时,明显降低脑皮质Aβ沉积,可能是脑中Aβ结构发生了变化,阻止了纤维形成,或者由于消除了外周血浆中的Aβ。7发现抗癫痫药物的前景7.1rage抑制剂的用量他汀类药辛伐他汀和洛伐他汀可上调BBB内皮细胞上的LRP,促进脑中Aβ的清除。值得注意的是,用RAGE特异IgG阻断RAGE也能提高富含Aβ环境中人脑内皮细胞中LRP的表达。外周给予可溶性RAGE,通过防止RAGE介导的Aβ内流或外周沉降机制,能明显降低转基因APP小鼠脑中Aβ水平。7.2酶诱导的a分解动物模型中,IDE和脑啡肽酶转基因,可减少脑中Aβ的累积。生长抑素显示增加IDE水解Aβ的活性,而不影响胰岛素活性。7.3小鼠血清igg的th2型免疫反应正在开发只含Aβ分子的部分结构,且去除了可能引起异常T细胞反应的表面抗原的新疫苗。这种研究表明用Aβ1~15免疫,能有效产生抗Aβ抗体,没有全长Aβ引起的T细胞反应,而AD动物模型中脑斑块数量减少,认知缺陷改善。用表达霍乱毒素β亚单位和Aβ42融合蛋白的DNA疫苗免疫引起持久、强Aβ特异血清IgG的产生,也可使转基因AD小鼠脑中Aβ沉积降低,记忆和认知能力改善。编码AβN端顺序(即11个Aβ1~6或Aβ1~21)的DNA疫苗能产生抗炎症的Th2型免疫反应。小鼠白介素-4融合Aβ42的DNA疫苗可产生增强的Th2型免疫反应。编码粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子的腺病毒载体和Aβ42DNA疫苗联合免疫也倾向Th2反应。与肽疫苗比较,基因枪递送的AβDNA疫苗具有高效、防自身耐受和引起有益的Th2型免疫反应等优点,减少用Aβ42肽可能引起的Th1型反应所致的副作用。开发基于基因治疗的非炎症清除Aβ的另一途径是应用单链抗体。实验显示,腺病毒介导的从人类单链抗体库分离到的单链抗体的鞘内和肌肉注射,能有效降低脑中Aβ数量,而不激活小胶质细胞和T淋巴细胞。因为单链抗体继承了亲代抗体的一些性质,故可开发一种替代的非炎症疫苗,即模拟主动免疫治疗,而不引起有害的T细胞反应和Fc介导的炎症。8免疫治疗减少aAβ的稳态水平依赖于产生、清除和内流间的平衡。近来,病理学、遗传学和转基因动物研究均提示Aβ受体介导的BBB转运和酶介导的降解,在AD病人中