替米考星的抗菌谱和安全性评价

替米考星的抗菌谱和安全性评价

季美考星是泰乐菌素合成的一种特殊的抗生素，最初由美国雅来公司开发。由于其独特的抗菌活性和特殊的药动学特征，目前已被批准用于牛、羊、猪、鸡、兔等动物感染性疾病的防治。替米考星适合于防治牛、羊、猪的肺炎和溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放射杆菌、霉形体和其他敏感菌感染。我国已有数家单位仿制出替米考星原料药和制剂，但到目前为止还没有一家获农业部正式注册批准。1药物属性1.1石化姓名4A-O-脱（2,6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-核-吡喃已糖基）-20-脱氧-20-（顺3,5-二甲基-1-哌啶基）泰乐菌素1.2溶解溶剂和phC46H80N2O13本品为白色或类白色粉末，在甲醇中易溶；在水中溶解，溶解性依温度和PH而定，在25°C、pH7时为566mg/mL；在正己烷中几乎不溶。1.6纯度替米考星由82～88%顺式异构体和12～18%反式异构体组成。2抗菌力及抗菌能力替米考星抗菌谱与泰乐菌素相似，对G+菌、某些G-菌和支原体有效，但提高了对多杀性巴氏杆菌和溶血性巴氏杆菌的抗菌力，95%的溶血性巴氏杆菌被3.12μg/ml或更低浓度的替米考星抑制，而许多分离株对1种或多种不同的抗生素包括四环素耐药。3替米考星的肺组织形态替米考星内服或皮下注射迅速吸收，组织穿透力强，肺和乳中浓度高，半衰期1～2天，体内维持时间长。已知大多数抗菌制剂只有有限的细胞穿透性，然而替米考星在肺组织中浓度特别高。给牛皮下注射10mg/kg体重,替米考星主要集中在肺组织，注射后3天肺、血液浓度比约60:1，注射后至少3天内95%的浓度在溶血性巴氏杆菌的最小抑菌浓度（MIC=3.12mg/ml）以上。3.1替米考星的注射10mg/kg体重替米考星在小牛胸背外侧、颈侧部肌肉注射、皮内注射或皮下注射未观察到吸收差异，小牛1小时血清浓度达高峰,而大牛用药后约12h达到峰值，牛胸背外侧注射点达峰时间6小时。用C14标记替米考星，30mg/kg体重给阉牛注射，7天内16%从尿中排泄，61%从粪便中排泄。用药后15天屠宰，90.8%从尿和粪便中排泄，3.8%仍留在注射部位，肝脏和肾脏中只有少量；而给阉牛注射20mg/kg体重C14-替米考星，7天内22.7%的C14-替米考星从尿中排泄，63.5%从粪便中排泄，给药后21天，91.8%的替米考星从尿和粪便中排泄，而只有0.3%留在肝脏、肾脏和注射部位。这些数据表明成年牛比小牛吸收慢。3.2替米考星对小鼠血清中血清的影响一群羊在胸背外侧皮下注射10、30、50和150mg/kg体重替米考星，观察14天，药代动力学参数见表2两组6月龄绵羊分别在胸左外侧注射10和20mg/kg体重的替米考星，每组在注射前、注射后8、24、48、72、96小时分别采集4只血清，血清样品用液相色谱分析，注射后8小时两组观察到最高血药浓度分别为1.18和2.28mg/L，血液中明显按二室开放模型消除。3.3血清中替米考星的浓度由于静脉内给药的毒性反应，猪的基本的药动学叁数不能够通过实验方法获得。10周龄的猪，给予每公斤含200～400mg的替米考星(大约相当于每天每公斤体重猪11～21mg的剂量水平)，给药后在2、4、7、10、14天各宰杀4头猪（2公、2母），收集血清和肺脏组织样品。低剂量组血清中药物浓度低，20头中有17头低于0.1mg/L。在高剂量组，血清中替米考星浓度范围为0.10～0.23mg/L,20头中有17头达到可检测水平。给药第二到第四天，肺脏组织药物残留升高，然后保持相对平稳。低剂量组,肺脏组织药物浓度为1.1～1.4mg/kg,而高剂量组约为2.2mg/kg。3.4鸡鸡饮用替米考星在肺和气囊很快达到治疗浓度，并在巨噬细胞中聚集，治疗浓度超过治疗期。4组织遗产研究4.1肌肉组织残留物浓度5头牛（4头阉牛，1头公牛）背外肋区皮下注射每公斤体重20mgC14标记的替米考星，在休药期第3天、21天、56天测定主要的可食性组织中总的放射物残留。在第3天，肾脏和肝脏组织残留物相似（分别为36.0和39.2mg/kg)，但在较长的停药期，肝脏组织残留物浓度较高，残留物最高的浓度发现在第3天的注射部位(81.6mg/kg)，但在21天注射部位残留物浓度与肝脏相似，在56天注射部位的残留物浓度低于肝脏。在第3天肌肉组织的残留物浓度为2.0mg/kg，但在较长的停药期后则检测不到。结果与在阉牛上每公斤体重应用30mgC14标记的替米考星，停药15天的研究相一致，总的残留物是注射部位88.4mg/kg、肝脏17.6mg/kg、肾脏8.9mg/kg、肌肉0.2mg/kg。4.2替代人g体重c4-替米考星的检测14只反刍绵羊(7公7母,体重16～23kg)分两组，试验组12只，对照组2只，20mg/kg体重C14-替米考星单一皮下注射，注射后3、7、21、28天宰杀，对照与第7天宰杀组一起宰杀，用放射测定法测定各种可食性组织中替米考星残留物（即等同物）。替米考星的消除与牛相似，肝脏中残留持续存在，而肌肉和脂肪组织中残留迅速消除，注射部位在注射后28天残留保持在1mg/kg以上。5人体疾病的最大清除量mri6中毒的研究6.1皮肤多次刺激老鼠和大鼠主要中毒症状是腿软、活动减退、无力、共济失调、被毛粗乱、昏迷。猴一次给与10mg/kg体重无中毒症状；但给与20mg/kg体重，第一天出现呕吐，以后正常；给与30mg/kg体重，出现活动减少、呼吸困难、发出叫声、共济失调，2小时内死亡；新西兰白兔皮肤给药24小时，无死亡，也无皮肤刺激症状。每只0.1ml(17mg）注入眼内，结膜充血和球结膜水肿几天，一周后消失。牛皮下注射50mg/kg体重不会引起死亡，但150mg/kg体重确实引起死亡。6.2替米考星试验Fischer-344系大鼠20只公、20只母每天饲喂0,50,175,600mg/kg体重替米考星（纯度88%），连喂2周，无死亡和中毒症状出现。600mg/kg体重剂量组，公母鼠采食量下降，整个试验期间公鼠体增重下降，母鼠仅在试验的前几天下降。6.3长期毒性或癌性研究目前已进行的所有毒性研究结果都不能证明替米考星具有致癌性。6.4基础毒研究6.6降低骨髓内畸形发生大鼠每天每公斤体重500mg替米考星从怀孕期的第6天饲喂到第15天，无死亡和流产，活仔数、胎重、性别比、畸胎发生率未受影响，骨骼和内脏畸形发生率增加，但与剂量无关。不出现母体毒性的剂量是每天每公斤体重10mg。兔子从怀孕期的第6天到18天饲喂替米考星，每天每公斤体重48mg剂量组的15只中有一只在怀孕期的第26天流产和死亡。每公斤体重每天19mg和48mg组观察到胎儿眼皮开张分别为11/91和16/68，一些胎儿出现鄂裂和足畸形，胎儿发育不良。6.7影响免疫系统的因素老鼠每天每公斤体重喂给替米考星（纯度87%）达到1000mg，连喂10天,抗体产生未受影响。6.8心电图变化表人意外地注入替米考星，表现为焦虑、出汗、头痛、头昏眼花，心电图变化。口腔粘膜接触或吸入表现为呕心、呕吐、口渴、嘴麻木或感觉强烈、头痛。7单次使用剂量替米考星的剂型有牛、羊注射剂、猪的预混剂和鸡猪口服饮水剂；牛、羊注射剂推荐剂量是10mg/kg体重皮下注射，猪的预混剂是200-400mg/kg饲料，连用10-21天，相当于每天8-20mg/kg体重，鸡猪饮水剂是75-200ppm饮水3-5天。8适应性准备8.1牛和奶牛预防与治疗青年牛细菌性肺炎，干乳牛乳房炎；皮下注射控制牛支原体和溶血性巴氏杆菌1型所引起的呼吸道疾病。8.2猪猪预防与治疗猪支原体肺炎、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放射杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌及其他替米考星敏感菌感染。8.3细菌感染部位治疗羊细菌性呼吸道病。预防与治疗鸡败血支原体、滑液囊支原体、支气管鸟杆菌、多杀性巴氏杆菌及其他替米考星敏感菌感染。治疗兔多杀性巴氏杆菌及呼吸道疾病。9用法和用法9.1牛9.1.1细菌肺炎皮下注射10毫克/公斤体重，1次/3天（每天注射不超过25mg/kg体重）。9.1.2干唇牛乳房炎症干乳期乳室注射1500mg/乳室。9.2.1饮用水200ppm连饮5天。200-400mg/kg饲料（即200-400ppm）在疾病暴发前7天预防，连喂21天。9.3静脉和局部用药75ppm饮水，连饮3天。皮下注射10mg/kg体重10.1磷酸替米考星注射剂：不能供人使用，这种抗生素在人上使用证明是致命的；牛不能静脉注射，静脉注射是致命的；不能用在其它动物，在猪和非人类灵长类是致命的；在马是致命的；怀孕动物和繁殖动物使用安全性还未确定；20月龄或更大年龄乳牛不能用，以免乳中残留；肉犊牛、1月龄以下犊牛或完全喂奶的犊牛不能使用，这些牛使用后组织残留可保持到休药期后；避免皮肤接触，皮肤接触可引起刺激和过敏。10.2替米考星预混剂，猪饲料中不得含有皂粘土（皂土）（作预混剂或补充剂）10.3替米考星饮水剂产蛋鸡禁用。11.1皮下注射替米考星牛和反刍前牛犊，宰前28天。猪在最后1次使用药物后至少7天才可屠宰。鸡10天后才可屠宰。皮下注射替米考星50毫克/公斤体重每3天1次连续3次是安全的，注射部位短暂的局部隆起，对牛未造成伤害。多次大剂量(150mg/kg)皮下注射替米考星急性表现为心肌坏死病灶、注射部位显著的非化脓性水肿和一定的死亡率。13皮肤或瞳片突变在猪，同时应用肾上腺素引起替米考星死亡率上升。牛皮下注射替米考星10mg/kg体重，14天内未引起注射部位皮肤或皮下区肌肉明显损害。14.2饮水剂无不良反应同义名：20-去氧-20-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-脱碳霉糖泰乐菌素(20-deoxo-20(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)desmycosin)869.151.5断裂1.3wo1.4交付4.3替米考星的药物回收率用C14标记替米考星哌啶环，给予220毫克/公斤饲料的剂量，给药后停药期13天，期间收集尿和粪便。粪便中回收了80%的标记物，而尿中回收了15%的标记物；每公斤饲料添加110毫克药物，给药后11天内2头猪粪便中分别回收了75.6%和62.3%的药物，而尿中回收率分别为3.9%和4.9%。90%的放射性标记物是在给药后3天内回收的；用6头猪，喂含C14标记的替米考星每公斤饲料400毫克，连喂5天，停药后14天屠宰2头，收集粪便和尿进行分析，药物回收率是70.1%，粪便和尿分别为64.5%和5.6%,62.2%是给药后前7天内回收的。残留物主要是替米考星母体，尿中有少量的代谢物T-1，代谢物T-4占粪便中残留的10%。通过光谱分析发现，T-4失去1个碳碳双键，而在大环内酯环上增加1个SO3H。替米考星皮下注射剂型，通过静脉途径给药，测试急性毒性，5mg/kg体重快速静脉注射引起2头小母牛10分钟内死亡和2头公牛急性中毒，但不死亡，呼吸快而浅，1头注射后2-12分钟期间躺倒，约1小时后两头都恢复正常。