糖尿病心肌病与肾素-血管紧张素系统关系及其药物治疗进展

糖尿病心肌病与肾素-血管紧张素系统关系及其药物治疗进展

糖尿病性心肌病（cdm）的主要病理改变是心脏间质和血管周围的纤维、增多的钙含量和配置混乱，这会导致左室肌力僵硬和扩张功能。而心脏结构重塑是心血管事件发生率与死亡率增高的主要原因。目前研究认为,肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)在DCM的形成和发展过程中起着重要作用,血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitor,ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(angiotensionⅡreceptorblocker,ARB)则对DCM具有一定防治效应。1血管紧张素转换酶糖尿病时心肌局部交感神经活性增加,激活心脏RAS。其中血管紧张素Ⅱ(angiotensionⅡ,AngⅡ)是RAS的主要活性肽,在糖尿病心肌病的发生发展中起着非常重要的作用。糖尿病大鼠在糖尿病(diabetesmellitus,DM)发生10~12周时有心肌细胞增生肥大和心肌细胞间质胶原沉积,此时心肌局部AngⅡ含量已明显升高,血浆AngⅡ水平也从发病3个月开始升高。糖尿病心肌组织内血管紧张素转换酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)和AngⅡ浓度在30d时增高。这些结果说明,心肌组织中AngⅡ水平升高可能参与糖尿病早期的心肌病变。糖尿病诱导3d后心肌细胞凋亡达高峰,同时AngⅡ、肾素、血管紧张素受体1(angiotensionreceptor1,AT1)增加,而ACE不变。使用AT1拮抗剂能抑制AT1和血管紧张素原(angiotensinogen,Agt),从而减少AngⅡ的合成和细胞凋亡,因此DCM可看作依赖AngⅡ的过程。目前认为,糖尿病时,心肌局部的RAS被激活,升高的AngⅡ通过细胞表面的AT1受体直接刺激心肌成纤维细胞增生及胶原代谢改变,导致心肌间质的纤维化。AngⅡ的生成除受ACE影响外,还受糜蛋白酶(胃促胰酶,chymase)等多酶系影响。心肌AngⅡ的生成主要是通过糜蛋白酶而非ACE途径,在人类和大鼠中糜蛋白酶可以把AngⅠ水解为AngⅡ。糜蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶,在糖尿病肾病中异常活跃,也是糖尿病心肌病的主要介导者。2血管紧张素水系统血管紧张素转换酶-2(angiotensin-convertingenzyme-2,ACE2)是近年发现的人类首个ACE同系物,能够通过水解AngⅠ或AngⅡ生成血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]。Ang-(1-7)属于RAS新成员,是对抗AngⅡ作用最强的舒血管活性物质之一,另外还有利、钠利尿和抗生长增殖作用,能够改善心肌的结构和功能,而Ang-(1-7)受体拮抗剂A779能够拮抗其大部分作用。2.1各组大鼠心肌ang-1-7在大鼠和人类心肌梗死后,心肌ACE-2和Ang-(1-7)水平均增加,通过输注Ang-(1-7)可以改善心梗后大鼠的心功能并延缓心衰的进展。在完整心脏中,Ang-(1-7)具有抗心律失常及抗纤维化的作用,长期注射Ang-(1-7)可能间接导致心肌AngⅡ水平的下降。齐峰等采用培养的心肌成纤维细胞研究发现,Ang-(1-7)可以浓度依赖性地抑制AngⅡ浓度增加引起的心肌成纤维细胞增殖以及胶原的合成。Tallant等研究发现,Ang-(1-7)可以通过激活mas受体[mas为Ang-(1-7)的特异性受体],降低MAPK/EPK信号转导通路的活性,而MAPK/EPK信号转导通路是最为普遍的促进细胞增殖和分化的信号途径,能被多种生长因子、细胞因子及促分裂剂激活。Ferrario等研究证实,AT1受体拮抗剂氯沙坦(losartan)可以使心脏ACE-2和Ang-(1-7)升高,左室胶原含量明显降低,心功能明显改善;给予Ang-(1-7)受体拮抗剂A779后,大鼠左室胶原含量升高,心功能降低,提示Ang-(1-7)参与了氯沙坦改善心肌间质纤维化的过程,Ang-(1-7)可能是氯沙坦改善心功能的机制之一。2.2nf-b信号通路及转导因子Ang-(1-7)诱导的心肌保护作用至少部分是由于降低了AngⅡ介导的信号转导。已经证明,AngⅡ诱导炎症反应导致高血压和/或糖尿病的终末器官损伤,主要通过激活核因子(Nuclearfactor-κB,NF-κB)经典途径所引起。NF-κB是调节大多数刺激因素所致炎症、应激、增生和凋亡反应的关键转录因子。在心血管系统,NF-κB与心肌炎、缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)损伤、心肌梗死、心衰、心肌肥大以及动脉粥样硬化密切相关。在心脏中,NF-κB由TNF-α﹑G蛋白偶联激动剂以及氧化应激所激活,后者引起前炎症细胞因子、黏附分子以及活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)生成酶的转录。有研究证实,在自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)和糖尿病SHR大鼠中,NF-κB活性以及信号通路的表达增加。长期应用Ang-(1-7)可阻止Tlr2,Ikbkb和Irak1的活化,并降低SHR和糖尿病SHR中NF-κB的活性,表明阻止该途径可以使Ang-(1-7)在高血压和/或糖尿病中发挥保护作用。Higuchi等最近对过表达TNF-α的小鼠研究表明,去除NF-κB所造成的心肌保护作用与激活Akt有关,提示Ang-(1-7)的心肌保护作用至少部分是因为激活了包含Akt在内的信号转导通路。3ac-生物活性化合物的作用N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰基-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline,Ac-SDKP)是一种由ACE水解得到的具有生理活性的内源性四肽。在AngⅡ处理的大鼠和盐皮质激素诱导的高血压大鼠模型中,Ac-SDKP具有抗左心室纤维化的作用。ACEI的抗心肌纤维化作用部分也是由Ac-SDKP介导,即通过减少Ac-SDKP的降解而增加血浆中Ac-SDKP的浓度。有研究证明,TGF-β/Smad途径可以诱发导致组织纤维化的细胞外基质的产生,而Ac-SDKP可以通过调节Smad通路拮抗TGF-β的信号转导。在糖尿病大鼠的心脏中可以观察到磷酸化Smad2/3水平显著提高,提示Smad途径处于激活状态。根据透光流速断面方法评估,长期应用Ac-SDKP可减轻DCM大鼠心肌间质和血管周围以及心室舒张功能不全,这种心肌保护作用与其降低TGF-β1蛋白表达和磷酸化Smad2/3水平有关,且不依赖于血糖水平或血压的改变。4两组输注aboACEI扩张小动脉以及增加静脉血容量,对降低肾血管阻力特别有效,从而增加尿钠排泄并降低心脏负荷,继而增加心输出量和心脏指数,是治疗充血性心衰的一线药物。另外,ACEI还可增加骨骼肌细胞胰岛素诱导的葡萄糖摄取,也促进受体后胰岛素的信号转导并校正细胞膜中葡萄糖4型转运体(glucosetransporter-4,GLUT-4)的位置,能有效缓解糖尿病心肌病的症状和体征。根据分子结构,ACEI可分为含巯基类、含羧基类及含次膦酸基类。4.1卡托普利、螺投资的致死剂应用卡托普利(captopril)治疗后,心脏指数、AngⅡ含量、心肌细胞凋亡指数(AI)以及caspase-3蛋白阳性染色指数均降低,表明卡托普利可以通过抑制AngⅡ诱导的细胞凋亡,在糖尿病心肌间质重构中发挥防治作用。螺普利(spirapril)是一种前体药,转化后不易吸收,但可以通过酯解作用恢复活性。应用螺普利治疗3~6个月可以纠正一些病理条件下诱导的多项左心室功能指标。4.2普利en企业二羧酸类(dicarboxylates)ACEI包含许多药物,其中一些对糖尿病心肌病有较好疗效。贝那普利(benazepril)可以部分阻止糖尿病诱导的超氧化物产生,并能预防心肌病的心肌纤维化和细胞凋亡。西拉普利(cilazapril)可以阻止心肌损伤并能促进缺血后NO的释放。口服地拉普利(delapril)30mg·kg-1·d-1,可减轻大鼠心脏局部缺血和再灌注损伤,此保护作用为剂量依赖性并由NO所介导。依那普利(enalapril)也能逆转糖尿病大鼠心肌纤维Ca2+-ATPase、Mg2+-ATPase和肌球蛋白ATPase活性的降低,延缓心肌重构以及改善心肌功能。赖诺普利(lisinopril)5~20mg·d-1可以减轻左心室舒张功能障碍病人的心肌纤维化。对72名患者使用莫西普利(moexipril)15mg·d-1,连用24周,可以显著降低左心室肥大。培哚普利(perindopril)也被证明可以明显降低左心室重塑。喹那普利(quinapril)按0.2~20mg·kg-1给药,可以增加心肌病大鼠的存活率并阻止心肌纤维化。雷米普利是长效ACEI,口服3mg·kg-1·d-1,连用8周,能显著降低糖尿病模型大鼠氧化应激并改善心功能。4.3福辛普利通过间接和间接抑制ang含量并调节心脏功能应用福辛普利(fosinopril)治疗糖尿病性心肌病,其左心室指数、AngⅡ含量、caspase-3蛋白表达率以及Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达均降低,表明福辛普利可通过直接或间接抑制AngⅡ含量而阻止心肌细胞凋亡,进而逆转心肌间质重构过程并改善心脏功能。5血管紧张素受体ACEI并不能完全阻断RAS的作用。ARB作用于血管紧张素Ⅱ受体水平,具有与ACEI类似的作用。有报道称两者合用对于糖尿病心肌病性慢性心衰效果更好,能显著降低发病率及心室重构。5.1nadph氧化酶抑制剂的表达最早用于临床的氯沙坦(losartan)可以改善心肌功能和蛋白尿,下调心肌和肾组织转化生长因子β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)表达,也降低STZ诱导的糖尿病大鼠心脏和肾脏组织中NADPH氧化酶亚单位p22phox和Nox4表达的升高。缬沙坦(valsartan)在阻断糖尿病心肌病大鼠AngⅡ作用的同时,还能调节血小板反应素-1(thrombospondin-1,TSP-1)/TGF-β1的表达,以及改善病情发展中的心肌结构和功能,为延缓DCM向心力衰竭进展提供了新的治疗靶点。5.2治疗糖尿病心肌病变糖尿病与心肌金属蛋白酶活性降低有关。伊贝沙坦(irbesartan)口服10~20mg·kg-1可以使实验性糖尿病心肌病中基质金属蛋白酶的活性恢复正常,改善左心室功能,降低炎性细胞因子活性及心肌纤维化程度。替米沙坦(telmisartan)在注射STZ后第13周可降低TGF-β1,而使肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)升高,对心肌起保护用,能延缓糖尿病心肌病变的发展。还有研究显示,替米沙坦治疗组的心肌组织中NF-κB表达明显下调,提示替米沙坦可能通过抑制AngⅡ引起的NF-κB活化而对糖尿病大鼠发挥心脏保护作用。5.3糖尿病大鼠心肌长期损害型坎地沙坦(candesartan)可下调Fas和Fas-L基因表达,明显抑制心肌细胞凋亡,并减少糖尿病诱导的超氧化物生成和组织纤维化。坎地沙坦也抑制心肌兰尼丁受体(ryanodinereceptor,RyR2)的过度磷酸化,并恢复糖尿病诱发的RyR2和FK506结合蛋白12.6(FKBP12.