2011年生殖衰老分期标准的更新版

2011年生殖衰老分期标准的更新版

2001年，在关于胚胎卵巢损伤的联合研讨会上，提出了卵巢老幼的命名和分类系统，包括每个生殖肢体的月经强度和定性激素标准。STRAW分期系统被广泛视为描述生殖衰老到整个绝经期的金标准,正如Marshall-Tanner分期刻划了青春期成熟过程的特征。过去10年的研究已扩展了我们对最终月经前后下丘脑-垂体-卵巢轴功能重要变化方面的知识。这些进展构成了一个后续专题研讨会的主题——“STRAW+10:构建中的生殖衰老分期”(STRAW+10)。STRAW+10专题研讨会于2011年9月20至21日在华盛顿特区举行,研讨会回顾了近年来的科学进展并更新了STRAW标准。发起方有国立衰老研究所(NIA)、国立卫生研究院(NIH)下属的妇女健康研究办公室(ORWH)、北美绝经协会(NAMS)、美国生殖医学协会(ASRM)、国际绝经协会(IMS)和内分泌协会。STRAW+10专题研讨会完成了下列工作:(1)重新评估生育晚期和绝经过渡期早期的起点,给出了新的以人群为基础关于促卵泡激素(FSH)、窦卵泡数(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)及抑制素B的资料。(2)重新评估绝经后期分期标准,给出新的以人群为基础关于最终月经(thefinalmenstrualperiod,FMP)后FSH和雌二醇变化的资料。(3)重新评估当妇女体重(bodysize,译者注:为便于理解译成体重)、生活方式和健康状态变化时分期标准的适用性。(4)确定在科学知识与优先研究点方面仍存在的问题。STRAW+10保留了2001专题研讨会采用的理想分期系统的标准。一个分期系统应该包括以下几方面:(1)主要依据客观资料。(2)采用的检验普遍可用、可信、非创伤性和费用不高。(3)允许对妇女进行前瞻性分期。(4)分期明确,可将妇女归入一个惟一的期别。另外,改进的分期系统还应包括:(1)保留相同的已被广泛接受的命名。(2)考虑目前仍缺乏生物学标志物国际标准化检测方法及其费用和(或)创伤,故保留月经周期标准作为最重要的标准,尤其是在那些资源不足的国家。(3)因检测方法尚未标准化,故考虑将生物学标志物仅作为支持性标准(支持性标准仅在需要时采用,不作为诊断所必须的项目)。(4)采用的标准独立于年龄、症状和病理(已确定在不同种族没有普遍一致的绝经综合征,在评价分期时,两个主要症状,共同仅作为额外的描述性信息,用于支持其他标准)。修改后的STRAW+10分期系统如图1。STRAW+10推荐采用ReSTAGE协作组区分绝经过渡期早期和晚期的更准确和简化的月经周期标准,同意ReSTAGE协作组在-1期可以采用FSH定量标准。因为目前该方法标准化提高,并有了以人群为基础的数据。另外,STRAW+10建议修改生育期晚期(-3期)和绝经后期早期(+1期)的标准,提供了关于绝经过渡期晚期(-1期)和绝经后期早期(+1期)持续时间的依据资料。尽管其他生物学标志,尤其是AMH和AFC很有希望,但是,缺乏标准化的方法,也缺乏来自非不孕人群的资料,使得它们在整合入STRAW分期系统,以及用作生殖衰老分期的临床工具等方面明显受限。然而,修改后的STRAW+10分期系统在生育期晚期还是包括了这些生物学标志物的定性标准,因为这些参数的相对变化对生育潜能有重要意义。1主要修改的定义和原因1.1生育期月经周期fsh水平格局的变生育期晚期标志着生育力开始下降的一段时间,在此期间,一位妇女也许注意到自己月经周期开始发生变化。考虑到在月经周期发生明显改变之前,重要的内分泌参数已经开始改变,这些内分泌变化对生育力的评估很重要,STRAW+10建议将生育期晚期再细分为两个亚期(-3b和-3a)。在-3b期,月经周期仍然规律,周期长度或者早卵泡期FSH水平没有改变;但AMH和AFC低。大多数研究,但不是全部,提示抑制素B也是低的。在-3a期,月经周期的特征开始发生细微改变,尤其是周期变短。早卵泡期(月经周期的第2~5天)FSH水平升高,可变性增大,卵巢衰老的其他3个标志物水平低。缺乏AMH检测方法的标准化阻碍了其成为定量标准。1.2持续的定义绝经过渡期早期是以月经周期长度变异增大为标志,其定义是在连续的周期长度之差为7天或以上的持续改变。持续的定义是指周期长度变化首次出现后的10个周期内再次发生。在绝经过渡期早期,月经周期的另一特征是早卵泡期FSH水平升高但可变,AMH和AFC低。1.3研究fsh的量化标准绝经过渡期晚期以出现停经60d或以上为标志,其特征是月经周期长度的变异性增大,激素水平剧烈波动,无排卵率增加。在该期,FSH水平有时会升高到绝经的范围内,有时还在较早的生育年龄范围内,尤其是与高雌二醇水平关联。目前国际化标准的发展和基于大样本的资料,已可定义FSH的量化标准,依据目前国际性标准,定为在过渡期晚期随机血样>25IU/L,相当于先前采用的尿促性腺激素标准40IU/L以上。应进行实验分析来验证该建议,研究者和临床医生应依据采用的方法仔细评估恰当的FSH水平。根据月经日历和FSH、雌二醇变化的研究,估计该期持续平均为1~3年。最易被关注的血管舒缩症状,可能在该期出现。1.4血管舒缩相关指标fmp的形成和发展有关FSH和雌二醇平均水平变化轨迹的最新资料显示,FSH继续升高,雌二醇水平继续降低,直至FMP后大约2年;之后,这两种激素水平都将保持稳定。因此,STRAW+10建议绝经后期早期应再分为3个亚期(+1a,+1b,+1c期)。+1a期和+1b期分别持续1年,在FSH和雌二醇水平稳定的时间点结束。+1a期标志着闭经12个月的结束,用于定义FMP已经发生,这对应于围绝经期结束。目前,围绝经期这个术语仍在广泛应用中,指绝经前后的一段时间,从-2期开始,终于FMP后的12个月。+1b期为FSH和雌二醇水平快速变化的余下阶段。根据激素变化的研究,估计+1a期和+1b期平均共持续2年。最易被关注的血管舒缩症状,最可能在该期出现。+1c期为高FSH水平和低雌二醇水平的稳定阶段,估计持续3~6年。因此,整个绝经后期早期持续大约5~8年。为进一步认识该期特征,还需要对自FMP后到绝经后期晚期的FSH和雌二醇变化轨迹进行深入的研究。1.5阴道干及阴道使用的减少+2期是指生殖内分泌功能进一步变化很小的一段时期,躯体老化的进程成为重要的关注点。在此时期,阴道干涩、泌尿生殖道萎缩的症状将变得普遍。绝经多年后,在年龄很大的妇女中观察到FSH水平可能逐步降低;需进一步研究以确定是否需要在接近生命终点时增加一个期别。2生殖衰老的两性异形现有证据支持大部分妇女可以应用STRAW+10的建议。流行病学和临床研究已经报告的生殖衰老进程,虽然受人口学因素、生活方式和BMI的影响,但都遵循一个固定的、可预期的模式。尽管吸烟和BMI影响激素水平和过渡期的时间,但不会改变与生殖衰老相关的出血模式的变化轨迹或激素水平。因此,STRAW+10分期系统在妇女中应用时不必考虑年龄、人口学、BMI或生活方式的特征。STRAW+10模型未将年龄作为决定生殖分期的一个标准。但是,符合原发性卵巢功能不全(POI)/卵巢早衰[<40岁,闭经4个月,2次(至少间隔1个月)血清FSH水平在绝经范围内]标准的妇女不适合该模型。POI/卵巢早衰妇女的生殖衰老进程比正常妇女生殖衰老的变异更大。不仅病因可能有多种,而且在确诊后其中相当比例的妇女能自然恢复月经功能,包括排卵和成功的自然妊娠。还需要进一步研究以更好地认识这些妇女的卵巢衰老进程,了解其是否会因POI的病因不同而改变。应将针对POI生殖衰老的研究考虑为一个优先研究点。2.1卵巢衰老的生物学标志物已进行了子宫切除或子宫内膜剥除的妇女不能采用月经出血的标准进行分期。这些妇女的生殖分期只能采用支持性标准,即卵巢衰老的内分泌标志物。由于盆腔手术可一过性升高FSH水平,建议临床医生和研究者在手术后至少等待3个月再评估其内分泌状态。需要进一步研究盆腔手术后卵巢衰老生物学标志物改变的性质和历程。在大部分病例中,分期将限于识别妇女是在绝经前或是绝经后。单次检测FSH和雌二醇水平也许不能确定,甚至会误导,需要至少重复测定1次。2.2月经周期标准不适宜生殖衰老人群的经验信息多囊卵巢综合征妇女经常会有月经稀少,但它不是起因于卵巢衰老。因此,目前用来划分生殖衰老分期的月经周期标准不适于该人群。对这组妇女在绝经前的变化了解不多。一些资料提示患有多囊卵巢综合征的妇女也许在更大的年龄才绝经,以及在生殖衰老过程中周期较规律;而目前对多囊卵巢综合征的生殖衰老过程还缺乏了解。同样,月经周期标准不适于下丘脑性闭经的妇女。对该组妇女的生殖衰老的研究将是一个优先研究点。2.3月经周期的恢复多种药物治疗和体脂减少都会引起闭经,这时很难进行绝经过渡期分期。几个重要的亚组人群也难进行分期。因此,在任何一种分期系统中均受到关注。依据治疗时的年龄和癌症治疗的类型,相当一部分接受癌症治疗的妇女,尤其是接受烷化剂治疗者,可能会经历一过性FSH升高和AMH、AFC降低,在闭经12个月或更长时间后恢复月经。在这些妇女中,月经周期的恢复不一定表示恢复正常月经功能。他莫昔芬治疗的妇女会产生另外一个问题,因为FSH和雌二醇水平可能因该治疗而改变,因此可能受干扰并引起异常出血。患诸如HIV-AIDS等慢性病的妇女在进行生殖衰老分期时,因其出血类型和激素指标作为分期依据也会有问题。对这些妇女的分期需要采用月经周期的标准,相关生物学标志物的支持性标准,并结合年龄进行评估,以更好地确定其卵巢功能的特征。需要对这些群体进行大规模的前瞻性队列研究来更好认识其卵巢衰老的轨迹。3关于生殖衰老分期的研究STRAW+10更新并拓展了STRAW建议,包括增加额外标准来定义生育期的特殊阶段。更新的分期系统包括从生育期晚期经由绝经过渡期进入绝经后期各阶段,为生殖衰老分级和评价提供了更全面的基础。由于确定了清晰的标准来识别妇女的生殖分期,其应用将会提高中年妇女研究的可比性。在推进将此新进展介绍给临床医生和广大妇女的同时,可以预期STRAW+10的建议将增强对研究中年妇女卵巢功能状态分级的指导。尽管在过去十年中对卵巢衰老的科学理解有了长足进步,但许多重要科学知识尚不知晓。专题研讨会的参与者们提出了以下7个优先研究点:(1)主要生物学标志物标准化测量方法的缺乏使其应用于生殖衰老分期以及将其研究成果转化为效价比合理的临床工具方面严重受限。AMH对评估生育力有重要作用,其水平在整个月经周期中相对稳定,建立测量AMH的一个国际化标准非常重要。(2)还需要对多个队列的全部资料进行仔细分析,建立-3b期和-3a期准确的月经周期标准。(3)需要研究从+1期到+2期的绝经后激素变化特征,目前该部分资料很少;已有几个队列以此为研究方向,将会提供这方面信息。需要发展敏感性高、能