药物效应动力学

药物效应动力学Pharmacodynemics--研究药物对机体的作用及规律与作用机制药物的基本作用量效关系与构效关系作用机理第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs血管收缩心率加快血压升高NE

-R一、药物作用和药理效应

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)药物作用:对机体细胞的初始作用药理效应：引起的机体反应兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应二、不良反应AdverseReactions，ADR)治疗剂量时引起，与治疗目的无关的作用药物本身所固有的作用与药物的选择性差有关可预知，难避免

1.副反应(Sidereaction)口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药2.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素

肾上腺皮质功能低下，持续数月

3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应4.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重,也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高

5.变态反应(allergicreaction)免疫反应与药物原有效应无关与剂量无关用药理性拮抗药解救无效致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中的杂质等机理D+PDP（半抗原）（全抗原）青霉素“烧焦”一个少女全身皮肤溃烂脱落、整个身体烧得焦黑、面部被烧得惨不忍睹……３月８日，一名深二度烧伤、已奄奄一息的年轻女子被送进青岛市立医院抢救。令医生瞠目结舌的是，１８岁患者的烧伤竟然不是被火烧的，而是服用青霉素后引发的“自燃”，而且，患者的消化道、肾脏等器官也被严重烧伤！经过７天抢救，３月１５日上午，患者的各种生命体征终于得到了控制。为了供弟弟妹妹上学，王雪燕一向很节俭，想着到医院看一下少说也得五六十元，她便来到门口的药店，打算买些药。药店里的人问了问她的情况，建议她买两种药：青霉素V钾片和扑热息痛片。买了药回到宿舍，王雪燕按照说明书，服下了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。本以为病情很快就能减轻，可是两个小时过去了，没有任何好转。王雪燕心想：“可能是感冒来得太猛了，要加大药量才好得快。”于是，她又吃了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。就是这6片药，让她经历了一场此生从未有过的极度恐惧。6.特异质反应(idiosyncrasy)少数病人对药物特别敏感（或特别耐受），反应性质与反应强度异常

-反应与药物固有药理作用及毒性作用一致

-反应严重程度与剂量有关

-拮抗药救治有效

-与遗传异常有关遗传性G-6-PD缺乏者服用磺胺后可致溶血药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用第二节药物剂量与效应关系

Dose-effectRelationship量效关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：

药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低在一定范围内成比例量效曲线：量反应与质反应量反应的量效曲线

-药理效应的强弱为连续性量的变化最小有效量(阈剂量)效能（efficacy）随着剂量或浓度的增加，效应相应增强。达到最大效应后，再增加剂量或浓度而其效应不再增强，这一最大效应为最大效能，反映药物的内在活性效价强度（potency）是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力量效曲线（Doseresponsecurve）1、量反应的量效曲线剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度作用强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较质反应的量效曲线

药理效应的强弱随剂量浓度的增减表现为性质的变化纵坐标为动物反应阳性率半数有效量ED50是指能使半数动物产生阳性药效反应的剂量半数致死量（LD50或LC50）使半数动物产生死亡的剂量a.区段反应率b.累积反应率药物安全性评价治疗指数(therapeuticindex)LD50/ED50安全范围(marginofsafety)ED95～LD5之间的距离可靠安全系数(certainsafetyfactor)LD1/ED99治疗指数

(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数效应死亡ED5050LD50ED99LD1100200400剂量反应率%050AABB第三节药物与受体InteractionofDrugandReceptorDefinitionofReceptor任何能与药物结合产生药理作用的大分子

一、受体概念内源性配体信息放大系统生理、药理学反应二、受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:

(1)离子键（ionicbonds）(2)

氢键（hydrogenbonds）(3)

范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)

共价键（covalentbonds）Receptor药物受体的特性灵敏性(sensitivity)特异性(specificity)饱和性(saturability)可逆性(reversibility)多样性(multiple-variation)mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)三、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[DR]，故：

[DR] [D] RT KD+[D] [D][R] [DR]KD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）

E [DR][D] Emax RT KD+[D] ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>

KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

与受体结合的能力作用强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2(=-logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受体的能力效能

药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响A图

a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等B图a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist)0%<

<100%拮抗药（Antagonist）

=0％四、作用于受体的药物分类能与激动药竞争相同受体，结合是可逆的增加拮抗药剂量，激动药量效曲线平行右移激动药最大效能Emax不变α=0竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应%拮抗参数:pA2=-log[I]当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2非竞争性拮抗药

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)结合是不可逆的增加激动药也不能取消拮抗药的作用激动药量效曲线右移，但不平行激动药Emax下降，量效曲线下移激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药五、受体类型(Receptorclasses)1.G-protein-coupledreceptors(G蛋白耦联受体)2.ligandgatedionchannels(ionotropic)门控离子通道型受体（离子通道型受体)3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity(具酪氨酸激酶活性受体)4.Intracellularreceptors(细胞内受体)5.其他酶类受体1.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白参与肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：

细胞膜内侧，由

、

、

亚单位组成

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

2.配体门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化

离子通道开放

膜去极化或超极化3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合

构型改变酪氨酸激酶活化

残基磷酸化

激活细胞内蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速产生生物学效应4.细胞内受体（IntracellularReceptor）配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect六、细胞内信号转导细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用1. cAMP3. Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-EstablishedSecondMessengers2. cGMP脱敏(desensitization)

长期用激动药后反应性下降七、受体的调节非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体