纳米药物的研究进展

纳米药物的研究进展

0纳米技术在其他特殊领域的应用药物的药物使用方法和方法对药物的作用非常重要。口服给药要受到首关效应的影响,即胃肠道上皮细胞中的酶系降解、代谢及肝中各种酶系的生物代谢。许多药物很大一部分因首关效应而代谢失效,如多肽、蛋白类药物等。药物的靶向输送往往还受到人体特定器官和组织的特定结构的影响,如人体的免役系统(巨噬细胞的吞噬作用)、网状内皮组织(主要集中于肝、脾等器官)、血脑屏障等。一方面,人体的自我保护系统(如清除异物的酶系统)限制了药物大分子到达病灶的能力。例如正常机体中,中枢神经系统的单胺类物质在一般情况下均不能通过血脑屏障。为获得良好的治疗效果,通常不得不改变给药途径。另一方面,药物一般都不能直接应用,而必须制作成一定的剂型,而且一些药物较大的副作用和药物自身的物理性质(如难溶性药物)限制了药物的应用。现代医学的发展迫切需要寻找药物的更有效的给药途径以克服人体生物屏障,改善药物的物理性能(溶解性、溶解速度、外观、味道等),减小药物的副作用,提高药物的靶向性能,提高药物生物利用度,而纳米技术与生物医药的结合非常有希望解决这一问题。纳米药物是传统药剂学、药理学、药学等学科与现代纳米技术相结合的产物。按照美国国家健康协会的说法,纳米药物是指纳米技术在药物治疗、诊断、监测以及生物系统控制方面的应用。纳米药物的前沿热点问题主要集中于药物制剂、治疗制剂和诊断制剂的理论传输途径和靶向功能的研究,主要包括与特定的临床病理环境相关的病灶部位的准确识别和在将副作用降到最小的同时选择合适的纳米载体以满足特定的需求。因此需要找到一种简单的大量制备纳米药物的方法。1材料和纳米药物类型1.1纳米药物释放前采集一般自由基因子基分子的作用机制纳米药物在对恶性肿瘤的靶向治疗中,纳米药物载体至关重要,一种理想的纳米药物载体应具有以下特性。①颗粒小(纳米药物载体直径应为10～500nm之间的胶态粒子),使之能在循环中通过毛细血管到达靶部位。②能够携带多种化学药物。③能够携带足量的药物,使病灶部位药物浓度达到治疗浓度,而机体内整体药物浓度并不高。④在病灶部位,纳米药物载体释放活性药物的释放率必须能控制并且可预测。⑤经体外包装过的药物在病灶部位释放,仍应具有足够的生物学活性。⑥具有在一定的靶向定位能力和缓释能力。⑦有足够的循环半衰期,以确保到达病灶部位。⑧载体或其生物学降解产物能被体内清除。⑨毒性小,抗原性小,不引起严重的人体免疫性反应。⑩结构稳定,便于储存。1.2树型高分子材料、克隆抗体、mab纳米药物载体分为大分子药物载体和颗粒型纳米药物载体。其中大分子药物载体包括:聚合高分子(Polymer)、树型高分子(Dendrimer)、单克隆抗体(MAB)等,如图1所示。颗粒型纳米药物载体包括:脂质体(Liposome)、聚合物纳米颗粒(Polymericnanoparticle)、嵌段共聚物胶束(Blockcopolymermicelle)、树型高分子(Dendrimer)等,如图2所示。2纳米药物载体和纳米药物的制备方法2.1米药物载体的改进脂质体是结构最简单的纳米药物载体,也是最早研制的纳米药物载体,但直到现在,脂质体还在不断地更新改进,并应用到越来越多的疾病治疗之中。纳米脂质体制备方法主要有薄膜蒸发法、逆相蒸发法、薄膜超声分散法等。2.1.1脂质体混悬液的制备将药物和胆固醇、磷脂一起溶于有机溶剂,蒸发溶剂使药物与磷脂等成膜材料在烧瓶壁形成均匀类脂薄膜,加入冲洗液洗膜得到脂质体混悬液。中国药科大学药学院的吕文莉等采用薄膜蒸发法与冷冻干燥法相结合,用磷脂(187.5mg)、胆固醇(93.8mg)和灯盏花素(37.5mg),30ml二氯甲烷为主要原料,制备得到粒径为50±12nm 的脂质体。2.1.2浓水蒸发结晶将卵磷脂、胆固醇和有机溶剂混合,在形成的有机溶液中加入溶解了药物的水溶液,形成比较稳定的W/O型乳液,然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,加入磷酸盐缓冲溶液,水化,继续短时减压蒸发,即得淡乳黄色脂质体混悬液。四川大学的刘莉等采用逆相蒸发法,用卵磷脂、胆固醇、十八胺制备成平均粒径为562nm,包封率达55%～65%的阳离子脂质体。2.1.3脂质体分散得脂质体该方法先制备磷脂双分子膜层,再超声水化分散得脂质体。第四军医大学的顾宜、石玉等人用大黄素、胆固醇、磷脂、氯仿20mL为原料,制备了粒径约为25nm的脂质体。2.2两性高分子聚合物法乳液法是在乳液中制备纳米药物的方法。一般利用表面活性剂的分散作用,加上外力的剪切作用形成小液滴,在液滴表面或内部发生反应成核,得到小颗粒。也有利用两性高分子聚合物在乳液中自组装成核的。具体方法有乳液聚合法、乳液自组装成核法、乳化交联法及膜乳化法等。2.2.1胶粒粒径分布乳液聚合的成核机理主要是乳胶粒成核与齐聚物成核,是一种非连续成核过程。即在乳胶粒生长阶段,胶粒数目不变,粒径不断长大。乳液聚合所得颗粒粒径分布不均匀,粒径一般在100nm到几个μm不等。C.Chauvierre,C.Vauthier,D.Labarre等人用葡聚糖引发,分别用阴离子聚合和自由基聚合两种乳液聚合机制制备了包覆葡聚糖的聚异丁基氰基丙烯酸酯纳米颗粒。2.2.2胶束纳米聚合物将两亲性聚合物溶解在有机溶剂里,加入水形成乳液,采用减压蒸馏或溶剂扩散法除去有机溶剂,两亲性聚合物高分子自组装形成类胶束纳米聚集体,且具有核壳结构。聚合物亲油段形成聚集体内核,亲水段在水相形成亲水性外壳。Y.Li,S.Ikeda,K.Nakashima,H.Nakamura等人制备了聚甲基丙烯酸酯—聚环氧乙醚两嵌段共聚物,分别用几种离子性疏水药物(二丁卡因,丁卡因,和普鲁卡因)中和聚合物电荷后,聚合物自组装生成类胶束纳米聚集体,且具有核壳结构。2.2.3进行界面聚合膜乳化界面聚合法是一种特殊的界面聚合法,它先用纳米孔薄膜制备均匀的乳液,再加入引发剂,进行界面聚合。膜乳化法不仅是获得高质量单分散稳定乳液的一种简单有效方法,也是制备单分散功能性微球和微囊的有效手段。谢锐等着重介绍了用膜乳化法制备单分散药物载体微球和微囊、色谱柱填料微球和电子摄影调色剂微球,以及其他单分散高分子微球和微囊方面的研究成果。2.3微乳液法的研究微乳液和乳液虽然都是油相和水相形成的分散体系,但两者之间存在根本性差异。微乳液是热力学稳定的可以自发形成或经轻微外力作用即可形成的透明或半透明分散体系。而乳液却是不稳定的,静置一段时间就会分层。微乳液可以形成纳米数量级的小池,如果把各种反应限制在这个小池中进行,可以想象反应产物也是纳米的。而且,微乳液法反应条件十分温和,通过改变微乳液的配方,改变外部条件可以方便地使微乳液变相(水包油,油包水,双连续相),改变小池的形状(球状,棒状,层状等),从而得到不同纳米结构的产物。而微乳液最吸引人的地方是它可以同时增溶大量的水和大量的油,从而可以使水溶性物质和油溶性物质充分地混合,极大地提高反应效率。目前,微乳液法正逐渐成为国内外研究热点[17,18,19,20,21,22]。根据微乳液的类型可以分为正相微乳液法(O/W)和反相微乳液法(W/O)。2.4超声破乳机理超声波的巨大能量使液相内部分子发生振动,分子间距发生变化,当超声波的强度增大到一定程度时,就会在液相分子之间产生空穴或空化泡,这一现象称为超声波空化。空化泡不断产生和剧烈崩溃,空化泡崩溃时,产生局部的高温(～5000K)和高压(～108Pa),温度变化率达109K/s,并伴随着强烈的冲击波和时速达400km的射流。所以超声空化效应可以提供一种非常特殊的物理化学环境,实现很多一般条件下难以实现的化学反应。比如,超声波作用在两相液面界面上产生乳化作用,甚至在没有催化剂作用也能引发反应。现在已经有人将超声波技术用于引发许多聚合反应。超声波与其他制备方法相结合从而产生许多新的方法,制备出性能更加优异的纳米药物载体。如YanZhang等用超声波引发聚合制备了负载芘的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米微球。2.5甲基聚乙二醇-聚乳酸聚合物纳米颗粒将药物或载体用油(或水)溶解,然后将所得药物或载体溶液加入到水(或油)中分散,蒸发或渗析除去有机溶剂,药物或载体在水(或油)中因为溶解度急剧降低而聚集成核。YanZhang等人用相分离/渗析法制备了包埋芘的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米颗粒,并通过芘的荧光研究小鼠鼻内给药的药物分布情况。刘明星等采用改进的自乳化溶剂扩散法制备雷公藤甲素-聚乳酸纳米颗粒(TP-PLA-NP),TP-PLA-NP的平均粒径经动态激光粒度分析仪测定为169.7nm,在小鼠体内的药理实验表明以TP-PLA-NP作为纳米药物栽体给药,可明显减轻雷公藤甲素毒性。2.6界面沉积法该法通过化学反应在溶液中生成颗粒物沉淀,通过各种反应条件的控制来控制沉淀粒径的长大,从而制备纳米药物。吴传斌等、吴远等采用这种方法制备了纳米磁性材料。PilarCalvo等人用界面沉积法制备了壳聚糖包覆和聚赖氨酸包覆的聚己内酯纳米胶囊,研究了胶囊作为消炎痛载体时眼部给药的疗效。研究发现用壳聚糖包覆使消炎痛的生物利用度提高了两倍,而用聚赖氨酸包覆却不能提高消炎痛的生物利用度。2.7其他应用技术制备纳米药物的方法还有很多,比如超临界技术在纳米药物的制备中也有应用。如PankajPathak等人采用改进的超临界溶液急速膨胀法(RESS)——液体溶剂中的超临界溶液急速膨胀法(RESOLV)制备了抗炎镇痛药物布洛芬、奈普生的纳米颗粒。3纳米药物的研究及推广趋势纳米技术在生物制药领域的应用是21世纪纳米技术最有发展潜力的研究方向之一。纳米药物载体的应用,使一些药效好但却难溶的、溶解缓慢的、高毒的、在人体内易降解的药物得到应用,一种新的性能优异的药物剂型的发现,其意义不亚于新药的发现。现在,已经有数种纳米药物进入商业化生产,不仅给人类战胜疾病带来了新的福音,也创造了可观的经济效益。但是纳米药物的推广还有很多问题有待解