第一章绿 色 化 学

绿色化学

GreenChemistry

第一章绿色化学的起源

化学新领域———绿色化学，治理环境污染旨在实现人类的可持续发展，而可持续发展战略技术上的实现，主要是通过绿色化学。绿色化学又称环境无害化学，在其基础上发展的技术称环境友好技术或洁净技术(C1eanTechnology)。

一、全球环境问题日趋严峻

全球环境问题日趋严峻全球十大环境问题1/3哺乳动物面临灭绝

20％淡水鱼濒临灭绝

9％树种面临灭绝

50％珊瑚退化

80％原始森林遭到破坏

20％人口难以获得安全饮用水

2/3人口面临供水困难大气污染臭氧层破坏全球变暖

海洋污染淡水资源紧张和污染

森林锐减土地退化和沙漠化

生物多样性减少

环境公害垃圾围城

绿色化学是针对传统的化学工业对环境造成的化学污染，由美国科学家首先提出来的一个与环境保护密切相关的新学科。。她曾被先后命名为“清洁化学”、“环境良性化学”、“原子经济学”等。“绿色化学”是近几年来出现的一个“新化学婴儿”。美国1990年通过了污染预防法（PollutionPreventionActof1990）。它促进美国环保局于1991年建立了绿色化学规划。1994年8月于美国华盛顿市召开的208届美国化学会全国年会环境化学分会，首次以“绿色化学”为主题。1997年5月在美国先是由工业界、学术界、国家重点实验室等联合在互联网上组成了一个虚拟非盈利组织，以后演变建立了世界第一个绿色化学研究院（GreenChemistryInstitute,GCI）。同年6月在美国首都召开了第一届绿色化学和工程年会。1999年初，英国皇家化学会创办了国际性的

“GreenChemistry”学术刊物。二、绿色化学发展阶段

绿色化学在我国的兴起：1995年，中国科学院化学部的院士们提出以“绿色化学与技术——推进化工生产可持续发展的途径”作为重要的科研选题。1997年，举办了以“可持续发展问题对科学的挑战——绿色化学”为主题的香山科学会议。1999年底又在北京九华山庄举行了以“绿色化学基本科学问题”为主题的21世纪核心科学问题论坛。并且，在国家科技部的支持下，已在中国科技大学和四川大学组建了绿色化学研究中心。绿色化学，是指利用化学原理在化学品的设计、生产和应用中消除或减少有毒有害物质的使用和产生，设计研究没有或只有尽可能少的环境负作用、在技术上和经济上可行的产品和化学过程，是在始端实现污染预防的科学手段。

二、绿色化学的主要特点

是“原子经济性”，即在获取新物质的转化过程中，既要将原料的中的每一原子都转换成产品，充分利用资源，又不产生任何废物和副产品，实现废物的“零排放”。

三、绿色化学应用的原则

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防止环境污染；

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提高原子经济性；

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尽量减少化学合成中的有毒原料、产物；

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设计安全的化学品；

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新型催化剂的开发；

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以降低环境污染为宗旨的现场实际分析；

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原料的再利用；

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减少官能团的引入；

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使用安全的溶剂和助剂；

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产物的易降解性；

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提高能源经济性；

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防止生产事故的安全生产工艺。四、绿色化学研究的中心问题①原料的绿色化，即采用无毒、无害原料，利用可再生能源。②化学反应绿色化，即在无毒无害的反应条件下进行,在获取新物质的化学反应中，充分利用参与反应的每个原料原子，实现零排放。③产品的绿色化，即生产无毒无害，有利于保护环境和人类安全的环境友好产品。绿色化学研究的内容蕴藏在化工过程的四个基本要素中，即目标分子或最终产品、原材料或起始物、转换反应试剂及反应条件。评价一个化工过程是否符合绿色化学的要求，需要将它们联系起来，全盘考虑。五、绿色化学的核心

利用化学知识和技术预防污染，从源头消除污染。

它的核心内涵是在反应过程和化工生产中，尽量减少或彻底消除使用和生产有害物质。绿色化学的战略任务

用生物质作化工原料

六、绿色化学的目标绿色化学化工的目标是寻找充分利用原材料和能源的在各个环节中都净化和无污染的反应途径和工艺。第二章

绿色有机合成第一节原子经济性一、原子经济性的概念

原子经济性的概念是1991年美国著名有机化学家斯坦福大学BarryTrost教授提出的，这是一个关于有多少反应物转变为最终产物的概念，它是考查在反应物中的原子有多少嵌并入期望的产物中，有多少变成了废弃的副产物。他以原子利用率衡量反应的原子经济性：

原子利用率越高，反应产生的废弃物越少，对环境造成的污染也越少。

在一般的有机合成反应中：

A

+B

=

C

+

D

主产物副产物

反应产生的副产物D往往是废物，因此可成为环境的污染源。

绿色有机合成应该是原子经济性的，即原料的原子100%转化成产物，不产生废弃物。如Diels-Alder反应就是一个原子经济性的反应：

原子利用率=[82／(28+54)]×100%=100%然而，在Witting反应中：

原料溴化甲基三苯基膦分子中，仅利用了CH2,即356份质量的原料只利用了14份，还产生了80份废物溴化氢和278份废物氧化三苯基膦，这是原子很不经济的反应，也是环境不友好的反应。

因此，在设计合成路线时，如何经济地利用原子，避免用保护基或离去基团，是绿色合成的首要任务。环氧丙烷是一种重要的有机化工原料，在丙烯衍生物中是产量仅次于聚丙烯和丙烯睛的第三大品种，主要应用于制取聚氨酯所用的多元醇和丙二醇，用以生产塑料等；还可作为溶剂使用。比较环氧丙烷的生产新旧工艺的原子利用率。原子利用率44%新生产工艺原子利用率76%

第二节绿色的原料

在有机合成反应中,有许多原料是有毒的甚至是剧毒的,如光气、氢氰酸、硫酸二甲酯等，大量使用这些原料将危害从业人员的身体，并对环境造成严重污染。

因此，绿色有机合成的一个重要任务是采用无毒无害的或低毒的原料代替毒性大的原料。一、

用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯硫酸二甲酯是一种常用的甲基化试剂，但有剧毒且具有致癌性。目前，在甲基化反应中，可用非毒性的碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯。二、

用CO、CO2代替光气光气是一种剧毒的气体，曾在军事上用作化学武器。但它是合成碳酸二甲酯、异氰酸酯、氨基甲酸酯等重要工业原料的试剂。1碳酸二甲酯的合成

目前，碳酸二甲酯的工业生产中，已可用CO代替光气，与CH3OH和O2在铜催化下制得。以CO2为原料合成碳酸二甲酯的方法正在研究中。

2、氨基甲酸酯的合成

氨基甲酸酯是毒性较低的农药，也是重要的中间体，传统工艺以胺和光气合成。用CO2和胺反应直接生成异氰酸酯和氨基甲酸酯。三、

用安全的原料代替氢氰酸氢氰酸（HCN）沸点为25.7℃，在室温下是液体或气体，剧毒，空气中最高容许浓度为0.3毫克/立方米,当浓度达到300毫克/立方米时,可使人立即死亡。但氢氰酸是常用的化工原料，有机玻璃的单体-甲基丙烯酸甲酯和晴纶的单体-丙烯晴传统的合成方法要以氢氰酸为原料。反应以氢氰酸为原料，经三个步骤得甲基丙烯酸甲酯，第二步反应的副产物也是氢氰酸，因此是环境不友好的。

美国壳牌公司用丙炔-钯催化甲氧碳基化合成甲基丙烯酸甲酯

新合成路线避免使用氢氰酸和浓硫酸，且原子利用率达到100%，是环境友好的。四、

以CO2为原料的有机合成

由于以煤和石油为主要能源的现代工业的高速发展，使大气中CO2迅速增加，其结果是造成地球的温室效应，随之而来的是南极冰川融化、海平面升高，这是21世纪面临的严重的环境问题之一。其次，有机合成工业多以石油为基本原料，而地球上石油的储藏量是有限的。所以，若能以CO2作为有机合成的碳源，将是一举两得。1、CO2为原料合成甲醇、乙醇不少化学家致力于CO2的利用，探索以CO2为原料催化合成甲醇、乙醇的方法：CO2加氢时，上述三个反应同时进行。但在相同条件下，以钌和镍为催化剂，生成较高产率的甲烷；而以铂和钯为催化剂，生成较高产率的甲醇。

2、CO2催化氢化合成甲酸及其衍生物CO2催化氢化合成甲酸及其衍生物是一种利用CO2为有机合成原料的有效途径。在超临界CO2中溶入H2、一种三级胺以及催化剂如RuCl2[P(CH3)3]4和促进添加剂如水、甲醇等，能快速、有选择性、高产率地产生甲酸:

如在反应物中添加醇或一级胺、二级胺，还能有效地生成酯或酰胺。

3、CO2催化氢化制低碳烃

中科院成都有机所陈栋梁等，研究了在微波等离子体下，CO2催化氢化制甲烷和C2烃，其中甲烷和乙炔是主要产物。随微波输入功率的增加和(H)/(CO)的减少，产物中乙炔的比率增加。实验证明以CO2催化氢化制低碳烃是可行的。

4、CO2高分子的合成

近20多年来，CO2已逐渐被开发成一种高分子合成的单体，在合适的条件下，CO2可固定于高分子单体上，得到各种缩聚或加聚产物。

CO2作单体的反应，关键是要有合适的催化剂。陈立班等研制成含锌的高分子负载双金属催化剂（PBM），不经过高耗能的反应，可从CO2与环氧化物共聚制备系列脂肪族聚碳酸酯；Supper等发展了高活性的氟化锌催化剂，合成了CO2与氧化环己烯（CHO）的共聚物；Cheng等发现了CO2与CHO共聚最具活性的含锌催化剂，且反应条件温和，对CHO均聚无活性

此外，CO2与烯类单体形成环内酯，与乙烯醚或二烯烃生成低分子量的聚酯，与环硫化物、环氮化物也能形成相应的共聚物。五

以生物质为原料的有机合成今天，95%以上的有机化学品来自石油，但是，地球上的煤和石油是有限的和不可再生的。因此，如何利用生物质为原料生产人类需要的化学品就成为绿色有机合成的战略任务。

地球上最多的生物质是木质纤维素，如农作物的稻杆、麦杆、高粱杆、玉米杆等，单中国每年就有15亿吨，其中除少量用于造纸外，大部分都烧掉，既污染环境又造成浪费。如果能把它们转化成化学品，可制取2～3亿吨乙醇、8000万吨糠醛和3亿吨木质素，创造数百亿元的价值，既保护环境又造福社会。例1用生物物质制造汽车燃料——乙醇谷物发酵酒精燃料用更廉价的纤维素用更先进的工艺以谷物淀粉为原料的发酵法制造酒精，是一门具有4000-5000年的古老工艺，而酒精作为机动车燃料的潜力多年来已为人所知。目前酒精作为机动车燃料主要还是掺入汽油中，与汽油混合使用。酒精可作为机动车燃料已成为不争的事实。但传统的发酵工艺，以谷物为原料，原料成本高，且利用率低，能耗很大，因此酒精产品成本较高。要想将其大规模用于机动车燃料还必须降低成本。降低成本的办法有二，其一是利用基因工程改进酵母的性能以提高过程效率，其二是采用更为廉价的纤维素原料。例2用生物物质制造天然气有机垃圾发酵沼气

天然气有时也称为沼气，其主要成分是甲烷，目前广泛用作发电厂和家庭用燃料，部分天然气还用作化工原料。尽管目前天然气资源储量多于石油，但其储量也是有限的，估计如以天然气为人类的主要能源，充其量也只能使用100年。另外，天然气储量分布不均，而输送设备建设投资巨大，因此开发生物质资源制备天然气技术具有重大意义。1999年，美国的Biofine公司获得美国总统绿色化学挑战奖之小企业奖。他们的获奖项目是把废纤维转化成乙酰丙酸。

反应的原料可以是造纸废物、城市固体垃圾、不可循环使用的废纸、废木材和农业残留物，用稀硫酸在200～220℃处理15分钟，产率可达70%～90%，同时可得有价值的副产品甲酸和糠醛。

第三节溶剂的革命

有机溶剂由于挥发性大、毒性大而成为有机合成工业的主要污染源，环境友好的有机合成应该尽量不用或少用有机溶剂。

美国总统绿色化学挑战奖的奖项之一就是改进溶剂和反应条件奖。

一、

超临界CO2作溶剂

超临界流体是指处于超临界温度及压力下的流体，它介于气态和液态之间，密度接近于液体而粘度与扩散系数接近于气体，因而在萃取、分离、重结晶及合成反应中表现出特有的优越性。超临界CO2尤以临界温度及压力适中、无腐蚀、不燃烧、廉价无毒而得到广泛应用。

1、超临界CO2在有机物萃取中的应用

超临界CO2萃取与传统萃取工艺比较，具有萃取时间短、萃取费用少、萃取更彻底、可进行热敏感样品及痕量组分萃取等优点，特别适合于不稳定天然产物和生物活性物质的提取、分离，生产出近于完美的绿色产品。

超临界萃取的应用

应用范围应用类别医药工业

中草药有效成分的提取、分离，药品原料的浓缩、精制食品工业啤酒花、动植物油、咖啡因、植物色素的提取化妆品香料工业天然香料、合成香料的分离和精制，化妆品原料的萃取2、超临界CO2用作有机合成的溶剂

非对称烯烃加氢时得到一对旋光对映异构体，而合成的目标只是其中一个。临床上，旋光性药物往往一种对映体有效，另一种无效甚至有毒。所以，合成出消旋的药物不但原子利用率低，而且由于对映体的物理、化学性质非常接近，其分离、提纯非常困难。由此，旋光选择性在制药工业中显得特别重要。

Burk小组以超临界CO2

作溶剂，提高不对称氢化的选择性。

1992年，首次报道了以超临界CO2

作溶剂，AIBN为引发剂，进行1，1-二氢全氟代辛基丙烯酸酯的自由基均聚，得到了分子量达27万的聚合物，开创了超临界CO2高分子合成的先河。目前，以超临界CO2作介质的聚合反应的研究越来越多。

以超临界CO2

作介质的聚合反应反应方式反应体系相对分子质量溶液聚合均聚

FOA

共聚

FOA+MMAFOA+St2.7×105分散聚合共聚

MMA2.7×105沉淀聚合自由基型丙烯酸

离子型异丁烯1.5×105乳液聚合丙烯酰胺7.1×106

二、

以水作溶剂

有机化合物多数极性较低，水溶性很小，所以，多数有机合成反应都在有机溶剂中进行。然而，水无疑是最廉价、无毒、环境友好的。因此，水相反应成为绿色有机合成的一个热点，而且研究结果表明，用水作溶剂在某些反应中，比有机相中反应可得到更高的产率或立体选择性。

1980年发现，环戊二烯与甲基乙烯酮的环加成反应，以水为溶剂比异辛烷为溶剂快700倍。

又发现在环加成反应中，以水为溶剂可提高反应速率和选择性。该反应以水为溶剂在高温剧烈搅拌，可获得理想的结果，比用苯作溶剂既缩短反应时间又提高了产率和选择性。

2000年，T.A.Bryson报道以甲酸钠为还原剂，在250～350℃，约1300Psi,以水为溶剂，不需要其他共溶剂或催化剂，可把醛和一些酮还原成醇。

反应只需要简单的装置就可完成，副产物是CO2和H2O或NaOH,因此是环境友好的。而以环己烯或环己二烯为还原剂在醇-水混合溶剂中把醛还原成醇，则产生毒性大的副产物苯，且产物分离困难，是环境不友好的。

如醛在酮存在下，用四丁基铵氰硼化氢在酸性HMPA或NaBH(S′Bu)3中，可极好地还原，但副产物对环境有害。而以水为溶剂，用3摩尔量的甲酸钠还原醛和酮

反应结束后，只需把有机物与水分离，蒸馏可得产物。

三、固相合成

水相反应避免了有机溶剂对环境的污染，但在工业生产中，废水若处理不当仍会产生环境问题。

固相反应则是在无溶剂的条件下反应，能在源头上阻止污染物。目前研究成功的固相反应，显示了节省能源、无爆燃性等优点，且产率高、工艺过程简单，某些反应还具有立体选择性。

长期以来，人们一直认为固体间的化学反应必须在溶剂相中进行，直到环境的恶化给地球带来的灾难到了如此严重的地步，才反过来寻求环境友好的合成方法。

1、氧化还原反应

1988年．Toda等研究一些酮的Baeyer-Villiger氧化反应

发现在固相比在氯仿溶液中反应速度更快、产率更高,既节省了溶剂，又避免了氯仿对环境的污染。酮的还原则可将粉末状酮与10摩尔量的硼氢化钠混合研磨后，在固相反应，产物收率100%，而且还具有立体专一性。其他固相反应包括杂环脱氢、烯烃环氧化臭氧化、醇氧化、硫醚氧化、酚氧化等；固相还原包括醌、酯、醛和环氧丙烷还原成醇，烯炔还原成烷，硝基、叠氮化合物还原成胺等都相当成功。

2、偶联反应

β-萘酚在FeCl3的作用下，偶联成2，2-二羟基-1，1-联萘。

反应在液相进行，收率低又伴随副产物醌的生成；但采用固相反应，以FeCl3·6H2O为氧化剂，在50℃反应2小时，再经稀HCl洗涤，便可得到产物，产率为95%。

又如，芳香醛与Zn-ZnCl2的还原偶联反应：

在固相反应比在50%四氢呋喃水溶液中产率有较大的提高。反应伴随副产物

的生成，而芳香酮的固相偶联只生成α-二醇。

3、缩合反应

芳香醛与芳香胺研磨混合，在室温或低温下反应，可得到相应的喜夫碱。喜夫碱与已存在的过渡金属醋酸盐作用，几乎定量地生成喜夫碱配合物，实现配合物的自组装合成。室温下研磨苯乙酮、对甲基苯甲醛和NaOH糊状物，5分钟变成黄色固体，纯化后得4-甲基查尔酮。4、环化反应1996年，RajagopalD.等报道以固相Hajos-Parrish环化反应，以(S)-脯氨酸诱导的1，3-环己二酮非对称化，得到了重要的旋光性合成构件。

BeatriceRuhland等则在固相条件下成功实现了（3+2）环加成，制得具有重要药效基团的β-内酰胺。

固相合成方法便成为有机合成的一个焦点，在组合化学中，为筛选高效的医药、农药、催化剂等作出巨大的贡献。

第四节绿色催化剂

在有机合成中，很多反应都要用到催化剂。催化剂的存在使反应能在较温和的条件下进行：如降低温度、压力，加快反应速度，增加转化率，提高选择性等。因此，催化剂在有机合成工业中起着举足轻重的作用。传统的催化剂多为重金属，反应结束后，催化剂的再生、循环使用，或多次使用后失去活性需要丢弃，将对环境造成严重的污染；一些强酸强碱型催化剂则会造成对设备的腐蚀，以及反应结束后产物水洗形成大量的污水，也是环境不友好的。所以，绿色有机合成的另一个任务是研究、开发更加高效的、高选择性的、环境友好的催化剂。

一、分子筛催化剂分子筛是一种多功能的催化剂，它可作为酸性催化剂，对反应原料和产物也有筛分作用。最初的分子筛是天然沸石，即Si和Al组成的晶体化合物；目前，分子筛还可以是杂原子分子筛，可以由P,B,Ti等和Si或Al组成，已广泛用于石油化工和精细化工生产中。

1、在萘的烷基化反应中

以丝光沸石为催化剂，不但可以避免传统催化剂AlCl3或磷酸对环境的污染，而且还可以取代传统的磷酸或AlCl3,使2，6-和2，7-二羧基萘异构体的比例从1:1提高到2.9:1。

2、ZSM-5分子筛催化

直接把苯气相氧化成苯酚。

产率可达99%，副产物是无毒害的氮气。旧工艺以异丙苯氧化成过氧化异丙苯，再经过酸水解成苯酚和丙酮，不但原子利用率低，而且产生大量含酚和含盐的废水。

3、钛硅分子筛催化剂钛硅分子筛催化剂以及化学修饰的无机介孔材料，由于具有良好的热稳定性而成为新研究热点。如环氧丙烷的生产，传统工艺为：

反应不仅以有毒的氯气为原料，而且还伴生大量的氯化钙废水。

以钛硅分子筛为催化剂，丙烯与H2O2可经一步反应生成环氧丙烷：

由于生成的副产物是水，因此不会污染环境。二、石墨催化剂

石墨具有良好的热稳定性、膨胀性、层状结构及允许外来分子嵌入，已成功地用作取代、加成、重排和氧化还原等的催化剂。

1、双烯加成

以石墨为支持剂，在微波作用下，Diels-Alder反应比传统反应条件温和，速度快，产率和立体选择性高。2、还原反应

芳香族、脂肪族硝基化合物，在石墨催化下，用水合肼作还原剂，几乎定量生成相应的胺。

三、电催化

电催化的有机合成由于不使用化学试剂作催化剂、不需要在高温高压下进行反应，所以不存在催化剂对环境的污染，生产过程也相对比较安全。

自由基环化的传统方法是使用三丁基锡烷作催化剂，有机锡是有毒的试剂，而且反应过程原子利用率低。采用维生素B12催化的电还原法：可在温和、中性的条件下实现自由基环化。

环氧丙烷的生产：国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。使用有毒气体氯气和腐蚀性原料，并生成大量废水废渣。

使用电催化法，利用水在阳极产生活性氧直接使丙烯环氧化，可在常温常压下进行，不产生废弃物，实现零排放，是清洁生产过程。四、手性催化

在医药工业生产中，合成旋光纯的产品是化学家们苦苦追求的目标。手性催化剂的作用是使反应朝目标产物转化，直接合成旋光纯的化合物，或目标产物占绝对优势。如布洛芬的生产：

传统工艺得到的是混合物，而以S-铑催化剂催化，可得96%旋光纯S-布洛芬。

Monsate公司合成手性耐普生达，第一步为电催化氧化，第二步为酸催化脱水，第三步手性催化得98.5%旋光纯度的S-耐普生达。

五、酶催化和仿酶催化

1、酶催化

酶催化是最古老的催化方法也是最先进的催化方法。古时候，人类就懂得用发酵的方法制酒:

淀粉→葡萄糖→酒酶催化反应一向以高效、高专一性、条件温和、环境友好而获得世人瞩目。

1996年美国总统绿色化学挑战奖把学术奖授予A&M大学的Holtzapple教授，奖励他发明了一套用石灰处理和细菌发酵等简单技术，把废生物质转化成动物饲料、工业试剂和燃料。

最近，美国能源部组织的新原料计划发展了一个有效地把木质纤维素的三个组分分离开的方法，得到的纯净纤维素能够十分有效地转化成葡萄糖，再用细菌或酶把葡萄糖催化转化成酒精和其他化学品。

维生素C是人体必需的一种维生素和抗氧剂，在医药工业和食品工业有很大的市场，它的前体2-酮基-L-古龙酸（2-KLG）也是从葡萄糖发酵制得的。2-KLG原来采用“莱氏法”或改良的二步发酵法。近年来，各国生物学家不断探索和研究,构建基因工程菌，实现葡萄糖一步发酵直接生产2-KLG。

2、

仿酶催化

由于天然酶来源有限、难于提纯、敏感易变，实际应用尚有不少困难。开发具有与天然酶功能相似甚至更优越的人工酶已成为当代化学与仿生科技领域的重要课题之一。

模拟酶，就是从天然酶中挑选出起主导作用的一些因素，如：活性中心结构、疏水微环境、与底物的多种非共价键相互作用及其协同效应等，用以设计合成既能表现酶的优异功能又比酶简单、稳定得多的非蛋白质分子或分子集合体，模拟酶对底物的识别、结合及催化作用，开发具有绿色化学特点的新合成反应或方法。

（1）水解酶和醛缩酶的模拟α-胰凝乳蛋白酶是一种蛋白质水解酶，具有包结底物的疏水性环状结合部位，催化部位中含有57-组氨酸咪唑基、102-天冬氨酸羧基及195-丝氨酸羟基，三者共同织成“电荷中继系统”在催化底物水解时起着关键作用。近年、模拟α-胰凝乳蛋白酶等水解酶的研究进展迅速，取得一些重要结果。R．Breslow等合成的桥联环糊精与Cu2+的络合物在中性条件下催化一些双疏水部位的水解反应速率比无催化剂时提高1.8×104～2.2×105倍。

（2）模拟酪氨酸酶

传统化学方法难以实现酚类化合物高选择性邻位氧化反应。然而，酪氨酸酶在生物体内却能高效、高选择性实现单酚的邻位羟化以及氧化邻二酚为邻二醌。

模拟酪氨酸酶这些优异功能，谢如刚等开发了酚类化合物的咪唑甲基化新方法，设计合成了一系列含多个咪唑基的双核铜酶模型物，并成功地实现了模型物在室温下对氧气的络合、活化和催化苯偶姻生成二苯基乙二酮的反应，以及催化羧酸酯和磷酸酯的水解反应。

用于酪氨酸酶双活性的模拟，催化2，4-二叔丁基苯酚的邻位氧化，以高产率、高选择性制得3，5-二叔丁基邻苯二酚。用于雌甾的邻位羟化制备传统化学方法难于制备的2-羟基雌甾也获得较好结果。

第五节优新合成路线

一、

更新合成路线

1999年，美国总统绿色化学挑战奖把“更新合成路线奖”授予Lilly研究实验室，奖励他们设计出更有效的、更少废弃物的合成方法制备抗痉挛药LY300164。

LY300164原来的合成路线需要使用大量有机溶剂、产生含铬污染物，并经过一个效率低的还原过程。

新合成路线每生产100公斤LY300164，避免了3.4万升有机溶剂的使用和300公斤含铬污染物的产生。此外，新路线使原来的6个中间体减少为3个，减少工作人员对有害化学品的接触,降低成本，并使产率从16%提高到55%。

二、计算机辅助设计合成路线

优新合成路线包括采用无毒无害的原料，尽量不用或少用有机溶剂，温和的反应条件，环境友好的清洁工艺，尽量少的合成步骤，较低的成本和较高的收得率等，难度很大。1969年，美国开发了第一个计算机辅助设计合成路线的程序。多年来，经科学家们潜心研究，已编制成不少程序。美国环境保护署（EPA）设计了全世界首个绿色化学专家系统（GreenChemistryExpertSystem）程序，在EPA的主页上提供免费下载。1、设计方法简介

按合成路线的设计方法，计算机辅助的有机合成可分为：经验型：先建立一个已知的数据库，模拟化学家的思维过程，包括化合物性质、反应限制条件、反应条件、热力学数据等，再根据数据库中的记录对反应进行评估和选择。

非经验型：将问题推理化和形式化，对已归纳成若干类的化学反应建立一定的数学模型使程序简化，便于计算机处理。此法目前只具理论上的意义。

按合成路线设计的推理机制可分：反合成型：是在Corey提出的合成子方法的思路上，建立一数据库，使其对输入的目标分子进行变换，而得到新的目标分子，如此连续前推，直到其前体为可行的原料。合成型：是通过给定的起始原料向目标分子推进以得出合成路线。双向型：推理则把原料和产物的结构式都输入计算机，然后双向推理，找出最短最佳合成路线。

2、

应用

M.Medou等根据DMP323与蛋白酶HIV-1活性部分的相互作用，推测并证明功能基与DMP323互补的环肟也有相同的静电作用。接着，根据硫原子是亚甲基电子等排体的概念，认为以苯硫基取代苄基衍生出的化合物应具有相同的活性。他们依照环肟的水解反应，用计算机设计并合成了新颖的七元环α-苯硫基肟1、2、3，并用实验证实它们在MT4细胞上强烈的抗HIV活性。化合物的抗HIV活性达到EC50=0.5微米。

由于计算机特有的庞大数据库和逻辑推理功能，对有机合成路线的设计提供极好的指导，所以，用计算机设计合成路线比传统的设计更容易、成功率也更高，当计算机辅助设计（包括分子设计、催化剂设计、合成路线设计）与组合化学相结合的时候，尤其能显示出优越性。

然而，由于数据库中反应数目很多，ORAC有15万个反应，每个反应占内存4.3KB,REASS有18万个反应，每个反应占内存2.0KB，所以目前还难以在小型计算机上运行，因而限制了它的应用。

第六节组合化学

1988年Furk等首先提出组合化学(CombinatorialChemistry)的概念，但直到1991年在一次专门会议上才正式使用这一名词。1994年，美国化学文摘（CA）设立组合化学主题。1995年专业性期刊“MolecularDiversity(分子多样性)”应运而生，1996年其影响因子高达6.000(同年,J.Am.Chem.Soc.为5.948,J.Org.Chem.为3.722)。

目前，美国及欧洲一些国家相继成立组合化学公司，专门进行定向靶标的组合化合物库的合成，已取得一定的成果。据1998年不完全统计，与组合化学有关的专利发明已有174项，1997年市场总营业额为2.76亿美元。一、组合化学的定义

组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(Compound-Library)；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

二、组合化学的特点

组合化学与传统合成有显著的不同。传统合成方法每次只合成一个化合物；组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到n×n个化合物；若进行m步反应，则得到（n×n）m个化合物。有人作过统计，一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年的时间才能完成。所以，组合化学大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗，成为20世纪末化学研究的一个热点。三、组合化学合成技术

组合化学合成包括化合物库的制备、库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤。化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术，一般模块的制备以液相合成为主，而库的建立以固相合成为主。

固相技术液相技术优点纯化简单，过滤即达纯化目的，反应物可过量，反应完全；合成方法可实现多设计；操作过程易实现自动化反应条件成熟，不需调整；无多余步骤；适用范围宽缺点发展不完善；反应中，连接和切链是多余步骤；载体与链接的范围有限反应物不能过量；反应可能不完全；纯化困难；不易实现自动化1、

多针同步合成

多针同步合成是固相合成的基本方法。将96只带有载体针的小棒固定在同一块板上，其位置与96孔滴度板相对应，然后在96个孔中分别加入不同的反应物及试剂，即可同步合成96个样品。

Dewitt等对此法进行改进，

在玻璃管的上端加一个硅橡胶垫片，可用注射器加样，管的外面有一个列管式夹层，可对反应物加热或冷却。

他们以此装置合成40个乙酰脲衍生物和具有生理活性的1，4-苯并二氮卓衍生物。

2、混合-分离随机合成法

1991年Lam等报道了以树脂为载体，进行随机合成，可以同步合成上百万个分子，并提出一珠一肽的概念。首先将19种保护的天然氨基酸分别连在树脂上，混合脱除保护，再分成19份分别与19种保护氨基的氨基酸进行偶联反应，可以得到19×19种连在树脂上的二肽，如此进行五次，可合成出195=2,476,099种连在树脂上的侧链保护的五肽，脱除侧链保护但不从树脂上切下，可得到由近2.5万连在树脂上的不同肽段的五肽组成的肽库。此法保证同一树脂上的肽段序列是相同的，即“一珠一肽”。

Lam等用该法合成的五肽库对抗β-内啡肽的单克隆抗体进行了亲和性研究，找到天然抗原位点肽的六个有效类似物，还用该肽库进行了结合抗生蛋白链菌素的研究，找到一些有结合作用的肽段。

一珠一肽法的优点是可以同步合成大量的化合物，并可对多种受体进行筛选，但只适合于合成能微量测定的样品，如多肽和寡核苷酸，应用范围不广。

3

、编码确定结构的同步合成

编码确定结构的同步合成法在同步合成时，引入另一个容易合成且在合成后可以通过微量分析测定结构的分子，以该分子作为密码来确定与其同时合成的目标分子的结构。

Mikolaiev等在1993年报道了选择编码合成方法，即在一个树脂上合成一个非肽类化合物或其它不可测序的化合物时，在其上合成一个作为编码用的多肽。

该法常用含多功能团的化合物如Lys等作为目标分子与编码分子的连接点，每一个氨基酸代表目标分子中的一个组成部分，在混合-分离合成法中，每安装一个构建模块，就向目标分子的编码臂上偶联一个代表该构建模块的氨基酸，合成并测定活性后，活性分子结构可以通过测定同一树脂珠上多肽的序列而给出。

四、应用1

、新材料的开发

近十年来，已报道许多以组合化学方法开发的新材料，如抗磁材料、磷光材料、介电材料、铁电材料、半导体、催化剂、沸石和聚合物及复合材料等。

2、

催化剂筛选

催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，效率不高。目前，科学家们用各种方法设计和建立了催化剂库，对催化剂进行快速筛选，已取得不少成果。

美国开发一种自动制备并检测沸石分子筛的系统，每个式样板有8～19个反应室（150-300微升），每次可同时试验六块板，产品用离心方法回收，最后形成的组合库用X-射线散射技术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就取得很多数据。

由于催化反应是放热反应，有活性的催化剂可红外成相。科学家利用红外热谱仪对载有3000多个潜在催化剂库的聚合物珠进行筛选，找出两个活性有机化合物作为亲核酰化的有效催化剂。加州大学发展了一基于激光的方法,以快速筛选环己烯脱氢成苯的固相催化剂库,筛选出由80%铂、10%钯和10%铟组成的三元混合物，比库中其他成员生成的苯多。66个成员库使用全自动装置制备，制备和筛选只需两天半时间。3、

新药物的合成与筛选

迄今为止，组合化学最多的应用是新药物的设计、合成和筛选方面。美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶,这些工作有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。

4

、新农药的合成和筛选

近十年来，组合化学法结合高通量的筛选，大大加快农药研究开发的速度，如艾格福公司每年可合成5万个新化合物；诺华公司目前的筛选能力是每年10万个新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的筛选能力从每年1万个提高到10万个，1998年为12万个，2000年为20万个。

JohnJ.Parlow利用分子反应活性的互补性/分子识别技术（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代杂环酰胺化合物，生物试验结果表明化合物3有一定的除草活性。将化合物3分成两部分。先对A部分的杂环进行改造，改变环上的原子和取代基，得到56个化合物，但生物试验表明它们的活性不如3大；接着对B部分进行改造，以不同的取代基取代苯环C或D的不同部位，得到68个化合物，生物试验表明化合物4的生物活性是化合物3的4倍。

化合物3化合物421世纪是绿色化学的世纪。绿色化学要求将原子重新巧妙组合，实现零排放的原子经济反应，生产环境友好产品。所以，组合化学是实现绿色化学的必经之路。

雾霾华北地区——北京

北京严重雾霾，北大校园里的雕塑被戴上了口罩长达10日的雾霾天导致河北省空气污染严重，该省气象台13日16时发布最高级别的霾橙色预警信号。该省大部分设区市已连续8天严重污染，空气质量指数甚至已达到或超过500的测量上限。持续雾霾天致呼吸道、心脑血管疾病发病率激增。

2013年11月2日，山东济南遭受雾霾天气污染，能见度极低。俯瞰大明湖全景，如同白纸一张。对比近日碧空如洗的大明湖，有着天壤之别的反差。受雾霾天气影响，空气质量污染加重，PM值逼近极值，能见度不足1000米。华东地区华中地区——河南华中地区——湖南城市烟雾灾害：城市上空的烟雾酸雨毁坏的森林留下一片枯死景象。在中国南方重酸雨区，已经发现一些森林衰亡现象。重庆南山1800公顷马尾松林死亡率达46％；四川峨眉金顶冷衫死亡率达40％，四川奉节县芳草坝林场6000多公顷华山松有96％已经死亡。

受酸雨污染的水稻

湖泊酸化致使鱼类死亡。这种情况可能会导致水中生物大量灭绝

南极臭氧洞：南极上空00年9月3日的臭氧层空洞面积达到2830万平方公里，相当于美国国土面积的3倍。

这是美国航空航天局用卫星测绘出的南极臭氧层空洞，左图是2001年9月24日的臭氧层空洞图像，虽然只有一个，但其面积比北美洲还大。右图是02年9月24日的图像，科学家首次发现臭氧层空洞居然一分为二，但总面积比去年减少了40%，科学家认为这要归因于南极洲气温的上升大气温室效应温室效应”加剧导致

①地球表面温度上升，因而地球两极冰山和冰川开始融化，会使海平面上升，最终可能会使沿海城市和农田被淹没。②气候变暖也会引起海洋温度升高，将促使强烈的热带风暴形成。③全球气候的变化，必将破坏生态平衡，土地干旱，沙漠化面积增大。④地球上的病虫害增加，并可能导致全球疾病流行。冰山在不断融化,科学家预测百年后极地外最大冰盖可能消失飛機下的極北大地，六月底，雪差不多融盡了位于安第斯山脉的贝利托莫雷诺冰川是世界上最壮观的冰川，水面上方浮着一堵高达70米的“冰墙”，绵延30公里，总面积达到257平方公里。在这里，旅行者可以呼吸到冰川时代的气息。2004年3月13日，冰墙的一侧出现了倒塌，这是16年来的第一次崩塌。

人类温室效应作怪亚马逊河

原始森林不再原始

由多国科学家组成的国际研究小组在英国最近一期的《自然》杂志上发表研究报告称，全球变暖将导致世界上四分之一的陆地动植物，即100多万个物种将在未来50年之内灭绝，这必将对人类的生存造成灾难性的影响。

建国初期森林面积：1.25×104km2，覆盖率13%；

可利用草原约3.1×104km2占国土面积的40%,居世界第四位。被毁灭的林区被沙丘包围的村庄沙进人退

2002年11月16日，“威望”号油轮泄漏的燃油漂浮在西班牙西北方的海面，西班牙加利西亚地区在世界上享有盛名的度假海滩遭受着威胁。载有7.7万吨燃油的“威望”号油轮发生的泄漏事故成为当年最重大的环境灾难。2002年11月18日，一只满身油污的海鸥在西班牙北部拉科鲁尼亚接受全身清理。人类活动使近海区的氮和磷增加50%-200%；过量营养物导致沿海藻类大量生长；波罗的海、北海、黑海、东中国海等出现赤潮。海洋污染导致赤潮频繁发生，破坏了红树林、珊瑚礁、海草，使近海鱼虾锐减，渔业损失惨重。

2002年1月30日南非爱兰兹海湾50吨龙虾因赤潮自杀水体环境污染严重2001年全国废污水排放总量626亿吨（不包括火电直流冷却水），其中工业废水占62%，生活污水占38%。其中有90%未经处理直接排入河流、湖泊中，造成水体严重污染。甘肃白银市市郊分布着八九家有色金属企业，大量污水从这里流向黄河

宁夏固原市原州区城郊的黄河支流清水河，如今“清水”已变成污水，散发出令人难以忍受的恶臭。

被污染的清水河水面一片漆黑。

呈现墨绿色的劣五类水从这里长年排向黄河宝鸡蔡家坡和阳平镇交界处的渭河河段，几个大型企业的排污点。

宝鸡市陈仓区阳平镇野寺村靠近渭河的土地，被磷肥厂排出的污水染成紫红色。排污使渭河成为一条“黑河”。

咸阳市渭河桥，同样是黑漆漆的河水、刺鼻的臭味