血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇

血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇1编辑ppt50年血液科开展〔例：造血干细胞移植〕

----全球造血干细胞移植数量持续增加(WBMT):///en/document-archive/2编辑ppt同时，造血干细胞移植的治疗相关死亡率下降生存率提高NatureReviewsCancer

10,

213-221

(March2021)生存率〔%〕2-year

treatment-relatedmortality生存率〔%〕生存率〔%〕治疗相关死亡率〔%〕1-yearoverallsurvivalfroacuteleukaemiasinanyremission,CMLorMDSAfterHLA-matchedsiblingHSCTforAMLinCR2AfterunrelateddonorHSCTforAMLinCR23编辑ppt为什么有这样的进展？

----骨髓及造血干细胞移植里程碑事件HematopoieticStemCellTransplantationinClinicalPractice(JenniferTreleaven,A.JohnBarrett)4编辑ppt由于大剂量化疗的广泛应用，曲霉感染的发生率增加，但：

曲霉的诊断困难--传统诊断方法报告的诊断率低；但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战〔1〕急性白血病患者尸检异基因HSCT受者尸检Pagano(2001)Pagano(2006)Cornely(2007)Chamilos(2006)Ullman(2007)Wingard(2006)Transnet(2021)Chamilos(2006)Sinko(2021)1.PaganoL,etal.Haematologica.2001;86:862-807;2.PaganoL,etal.Haematologica2006;91:1068-1075.3.CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007;356:348-359;4.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075.1.UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007;356:335-347;2.WingardJR,etal.Blood.2021;116:5111-5118.3.KontoyiannisDP,etal.ClinInfectDis.2021;50:1091-1100.;4.SinkoJ,etal.TransplInfectDis.2021;10:106-109.5.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075.5编辑ppt曲霉感染的死亡率仍高

随着移植技术的提高，真菌感染日益成为决定移植成败的重要因素；但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战〔2〕DelgadoJ,etal.Blood2006;107(4):1724-1730英国骨髓移植学会的一项研究：入选41名接受allo-HSCT的慢性淋巴细胞白血病患者结果显示：2年总体生存率为51%；移植相关死亡率〔TRM〕为26%；出乎意料的是，TRM高与真菌和病毒感染有关—感染是导致死亡的最主要原因〔其中真菌感染至少占1/3〕6编辑ppt如何应对挑战？

推动血液科真菌诊疗开展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies诊断技术治疗策略药物研发7编辑ppt如何应对挑战？

推动血液科真菌诊疗开展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies诊断技术治疗策略药物研发8编辑ppt抗感染治疗的根本原那么RightDrugRightPatientRightTime1239编辑ppt如何发现RightPatient？RightDrugRightPatientRightTime123

真菌培养：耗时较长，敏感性和特异性也不够1

组织病理活检：因病情危重，难以广泛开展11.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2021年第52卷第8期第704-709页10编辑ppt其他诊断手段：如何尽早、准确的诊断IFD？11编辑pptIFD诊断技术的开展C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495过去现在症状/体征：发热G试验GM试验肺部HRCTPCR……12编辑ppt目前各种诊断手段的评价C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495；2.翁心华等，中华内科杂志2021年第52卷第8期第634-635页

肺部HRCTGM试验G试验PCRGM试验极大提高了IFD的早期诊断和治疗效果

2诸多临床实践问题：判断折点、假阳性/假阴性等1目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究1目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1肺部CT对于诊断驱动治疗的临床价值又如何呢？13编辑ppt肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位SteinbachWJ,etal.JournalofInfection2021;65:453-464PATHAlliance®注册研究〔包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络〕中2004-2021年的960例侵袭性曲霉感染患者感染部位患者百分比(%)多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为84.4%14编辑ppt肺部HRCTvs.胸片：更早发现侵袭性曲霉感染HeusselCP,etal.JClinOncol.

1999;17(3):796-805发热第3天，CXR未见肺炎表现〔小箭头：中央静脉置管〕急性髓细胞性白血病〔43ys,女〕，BAL提示曲霉感染1天后的7:30AM，HRCT提示双侧多发边界不清的结节

发热第8天，CXR提示双侧左上叶圆形不透明影〔大箭头〕15编辑ppt16一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义42.9%(P<0.01)GreeneRE,etal.Clin.InfectDis.200744:373-9基于肺部CT改变的抗真菌治疗提高患者的生存率16编辑ppt肺部HRCT的临床应用评价C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495可靠性可行性肺部HRCT兼备可靠性(Reliability)和可行性(Readily)，具有重要的临床应用价值17编辑pptMedMalInfect.2021;44(3):89-101当疑心IPA时，影像学检查有助于诊断，同时实验室生化检查也可提供诊断依据关键：需要训练有素的眼睛才能够有效的诊断2021法国IPA诊断专家共识：

目前各种诊断手段的综合评价18编辑pptMedMalInfect.2021;44(3):89-1012021法国IPA诊断专家共识：

积极推荐进行多学科合作

面向未来，应建立整合了流行病学、临床、放射和生化检验医生的诊断团队19编辑ppt临床经验分享〔Blood2021;120(9):1791-1800〕如果出现肺部结节和结节浸润：‐对骨髓抑制或免疫抑制不严重的患者，主要目的是区分良恶性‐对积极化疗或免疫治疗的患者，主要考虑急性感染建立一个由肿瘤、呼吸、放射、感染，必要时还包括胸外专家的多学科团队，可针对检查和治疗方案，做出更好的决策。JohnR.Wingard佛罗里达大学医学院血液和肿瘤科主任20编辑ppt如何应对挑战？

推动血液科真菌诊疗开展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies诊断技术治疗策略药物研发21编辑ppt什么是理想的治疗策略？BenE.dePauw.ClinInfectDis

2005;41(9):1251-3Itcannotbedeniedthattimingisofcrucialimportanceinthemanagementofinvasivefungaldisease,butthisdoesnotexcuseonefromattemptingtodistinguishmoreaccuratelybetweenpatientstrulyinneedofantifungaltherapyfromthosewhodonotneedany.不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗。──BenEDePauw教授〔国际感染病学权威专著?曼德尔—道格拉斯—贝内特感染病学?作者之一〕及时性精准性22编辑ppt及时性精准性早晚高低能否更早？及时性23编辑ppt经验性治疗兴起于1980’s：相关临床研究Empiricantibioticandantifungaltherapyforcancerpatientswithprolongedfeverandgranulocytopenia.PizzoPA,etal.AmJMed1982;72:101-111Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients.EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup,etal.AmJMed1989;86:668-672Empiricantifungaltherapyforpatientswithneutropeniaandpersistentfever:systematicreviewandmeta-analysisGoldbergE,etal.EurJCancer2021;44:2192-2203最早关于经验性治疗的报道24编辑ppt经验性治疗：诊疗路径AgrawalS,etal.JAntimicrobChemother2021;66:i45-i53Usetobuytimetodiagnosis*多学科团队协作25编辑ppt可否同时兼顾“及时性〞与“精准性〞？及时性精准性早晚高低目标治疗经验治疗26编辑ppt前瞻性非比较性研究1Maertens(2005)2Barnes(2021)3Dignan(2021)4Girmenia(2021)5Aguilar-Guisado(2021)6随机双盲研究〔RCT〕1Cordonnier(2021)7Hebart(2021)8Tan(2021)9Blennow(2021)10诊断驱动治疗：相关临床研究1.C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2021;7:51-58;2.MaertensJetal.ClinInfectDis.2005;41(9):1242-12503.BarnesRA,etal.JClinPathol.2021;62:64–69;4.DignanFL,etal.BoneMarrowTransplant.2021;44:51–565.GirmeniaC,etal.JClinOncol2021;28:667-674;6.Aguilar-GuisadoM,etal.BoneMarrowTransplant.2021;45:159–164;7.CordonnierCetal.ClinInfectDis.2021;48(8):1042-1051;8.HebartHetal.BoneMarrowTransplant.2021;43(7):553-561;9.TanBH,etal.IntJInfectDis.2021;15:350–356.;10.BlennowO,etal.BoneMarrowTransplant.2021;45:1710–171827编辑ppt经验性治疗：持续或反复发热抢先〔诊断驱动治疗〕：临床、影像学、GM检查提示真菌感染主要终点：粒缺恢复以后14天的患者生存率ClinInfectDis.2021

Apr15;48(8):1042-51PREVERT研究法国13家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究28编辑ppt主要研究结果ClinInfectDis.2021

Apr15;48(8):1042-517dys9dys诊断驱动治疗组143例根据临床病症、实验室检查影像学检查开始经验治疗组150例根据持续72小时以上的发热开始接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用39.2%13dys1475€2252€7dys61.3%p<0.01p<0.001p<0.001293例粒缺患者29编辑ppt2021中国指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2021年第52卷第8期第704-709页抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗目标治疗30编辑ppt粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略31编辑ppt诊断驱动治疗：适用患者人群中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2021年第52卷第8期第704-709页患者人群①患者人群②患者人群③临床/影像学特征非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现实验室检查（-）G/GM/PCR(+)显微镜检(+)培养(+)（-）未确定拟诊肺部曲霉感染有上升趋势，在某些医院超过60%；当肺部CT有特征或非特征性改变时，都要警惕曲霉感染，考虑启动抗真菌治疗〔如：威凡〕；32编辑ppt如何应对挑战？

推动血液科真菌诊疗开展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies诊断技术治疗策略药物研发33编辑ppt抗真菌药物研发历程制霉菌素NatRevDrugDiscov.

2021Sep;9(9):719-27两性霉素B灰黄霉素咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑ABCDL-AmB特比萘芬ABLC米卡芬净卡泊芬净阿尼芬净