药物对血液系统的毒性作用教材第4版

第十章

药物对血液系统的毒性作用1编辑ppt许多临床常用的药物会对造血系统产生可逆或不可逆的损伤，药物引起的造血系统疾病约占药物不良反响的10%，其中有些病情严重，死亡率高达32.5%。药源性血液病预期性反响〔剂量相关〕非预期性反响〔敏感个体〕各种给药途径均可诱发造血系统疾病。2编辑ppt目录1，血液系统的组成和生理功能2，药物对血液系统的毒性作用类型与机制3，药物血液毒性的检测和研究方法3编辑ppt血液系统血液细胞成分液体成分造血组织及器官骨髓脾淋巴结、淋巴单核-吞噬细胞组织4编辑ppt血液的主要成分血浆55％血细胞45％5编辑ppt血细胞红细胞白细胞血小板嗜中性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞淋巴细胞单核细胞6编辑ppt

7编辑ppt循环血平均生存期

120天主要功能运输O2、CO2参与代谢8编辑ppt血浆Plasma90%水份

10％溶质蛋白质清蛋白纤维蛋白原球蛋白电解质代谢终产物营养物质其它维持血浆胶体渗透压对抗侵入的微生物所必需的血浆凝固所必需的蛋白质

钠、钾葡萄糖、氨基酸、脂质尿素、尿酸、肌酐9编辑ppt血液系统的主要功能：1〕运输功能〔O2、激素、营养物质、代谢产物、CO2等〕2〕缓冲功能〔调节pH值，维持机体内环境稳态〕3〕参与生理性止血功能4〕参与体温调节〔血液中的水比热较大〕5〕免疫防御功能10编辑ppt正常血液系统具有旺盛的增殖和再生能力，以维持其功能健康成年人各种血细胞生成速度：100万~300万/s血细胞的生成11编辑ppt血细胞的生成血细胞的寿命红细胞：120天粒细胞、血小板：≤10天淋巴细胞：几小时~几年造血器官出生后，主要的造血器官：红骨髓、脾、淋巴结各种血细胞的祖先是多能造血干细胞，位于红骨髓，在不同的微环境下，发育为各系血细胞。骨髓的组织结构12编辑ppt(1)造血干细胞〔HematopoieticStemCellsHSC〕*高度自我更新能力〔Selfrenewal〕*多向分化潜能(2)定向祖细胞(Comittedprogenitors)*自我更新能力大为降低。*对造血生长因子〔HGF〕具有较高的敏感性(3)前体细胞(precursors)阶段*幼稚细胞→终末细胞血细胞的生成13编辑ppt骨髓造血的调节血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子〔HGF〕的参与及调控，分为集落刺激因子〔CSF〕和白细胞介素〔IL〕两大类，不同的HGF作用于造血系统的不同细胞。主要有：粒细胞集落刺激团子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、单核-粒细胞集落刺激因子〔GM-CSF〕、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、干细胞因子〔SCF〕、白介素-3〔IL-3〕造血微环境14编辑ppt造血微环境

(hemopoietic

microenviroment)

指造血干细胞定居、存活、增殖、分化和成熟的场所，包括造血器官中的基质细胞、基质细胞分泌的细胞外基质和各种造血因子，以及进入造血器官的神经和血管，在血细胞形成过程中起调控、诱导和支持作用。15编辑ppt除上述调节因子外，造血过程的调节还与骨髓内的造血微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。骨髓造血的调节因子16编辑ppt干细胞粒红巨核巨噬系淋巴系BT嗜碱系嗜酸系巨噬系粒系粒单系巨核系红系血细胞生成模式图17编辑ppt淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板〔100×109/L~300×109/L〕红细胞〔♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L〕网织红细胞白细胞〔5.0×109/L~10.0×109/L〕从骨髓中释放血液形成〔1〕18编辑ppt白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞〔4.3×109/L〕嗜酸性粒细胞〔0.2×109/L〕嗜碱性粒细胞〔0.07×109/L〕单核细胞〔血液〕巨噬细胞〔肝、脾、骨髓〕淋巴细胞T细胞〔胸腺，细胞免疫〕B细胞〔骨髓，体液免疫〕血液形成〔2〕19编辑ppt血液毒性〔hematotoxicity)1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容对红细胞的毒性作用骨髓抑制对白细胞的毒性作用对血小板的毒性作用20编辑ppt药物对红细胞的直接毒性作用根本类型：1〕抑制血红蛋白与氧的结合造成机体缺氧2〕破坏红细胞使得外周血红细胞减少造成贫血21编辑ppt红细胞毒性作用高铁血红蛋白血症溶血性贫血巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血低氧血症22编辑ppt高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白的形成

MetHb丧失结合氧的能力

Hb〔Fe2+〕MetHb〔Fe3+〕概念血红蛋白中的Fe2+对化学氧化极为敏感，可被氧化失去一个电子变为Fe3+，色素呈绿棕色或黑色，失去携氧功能，当血液中高铁血红蛋白〔MetHb〕超过血红蛋白〔Hb〕总量的1%时，称为高铁血红蛋白血症。23编辑ppt病因：常见于伯氨喹磺胺类亚硝酸盐苯丙砜

非那西丁

氨苯砜

亚甲蓝苯胺等中毒高铁血红蛋白≥30g/L

发绀肠源性发绀：大量进食含有亚硝酸盐的变质蔬菜，引起的高铁血红蛋白血症，出现发绀。高铁血红蛋白血症24编辑ppt红细胞在MetHb形成的不利情况下，具有使其复原的能力，这种能力可通过下述三种途径实现：(1)自发的NADH依赖—MetHb复原酶系统;(2)处于休眠状态的低活性NADPH依赖—MetHb复原酶系统;(3)其它非酶路径的MetHb复原反响。需要外源性物质(如亚甲蓝、高压氧)激活复原型谷胱甘肽〔GSH〕、抗坏血酸、半胱氨酸等25编辑ppt6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽复原酶NADPNADPH磷酸己糖通路此通路是红细胞获得NADPH的唯一途径保护细胞免受氧化损伤26编辑pptNADPHNADP+H+MetHb-Fe3+Hb-Fe2+MetHb复原酶亚甲蓝白亚甲蓝亚甲蓝激活NADPH依赖—MetHb复原酶系统保护细胞免受氧化损伤27编辑ppt1．免疫性溶血性贫血某些药物如甲基多巴、青霉素、奎尼丁、头孢菌素等，通过由IgG、IgM抗体介导的与红细胞外表的抗原相互作用造成红细胞损伤而发生溶血，多数与药物剂量和疗程无直接相关。II型超敏反响溶血性贫血28编辑ppt2．氧化性溶血性贫血：正常情况下机体保护红细胞免受氧化损伤的机制：NADH-高铁血红蛋白复原酶、谷胱甘肽通路、超氧化物歧化酶等；药物诱发红细胞氧化损伤，严重程度取决于药物剂量；硫化血红蛋白，海因茨体；溶血性贫血29编辑ppt2．氧化性溶血性贫血：

引发氧化溶血的三种情况：能引起高铁血红蛋白血症的氧化药物，如非那西丁、磺胺类、氨苯砜；体内存在异常血红蛋白，HbM，HbH；遗传性G-6-PD缺乏者，伯氨喹、奎宁、磺胺类、亚甲蓝等，最为多见；溶血性贫血30编辑ppt巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血

药源性巨幼细胞贫血由干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物以及抗代谢药引起。31编辑ppt低氧血症

碳氧血红蛋白的形成

一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大200~250倍；碳氧血红蛋白一旦形成不易解离，而且在碳氧血红蛋白存在时，能阻碍氧合血红蛋白的解离，加深组织缺氧，引起低氧血症。32编辑ppt

氰化物和硫化物中毒

机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞的呼吸链和进行有氧代谢能量的产生。

中毒时，直接影响神经系统和心血管系统，造成系统的氧中毒，目前尚无很好的解决方法。

抢救方法：静脉注射硫代硫酸钠，吸氧33编辑ppt骨髓抑制对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良作用的药物容易影响造血细胞，导致血细胞数量及功能的改变。血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症。34编辑ppt药物对骨髓造血功能最严重的损伤骨髓造血功能衰竭综合症〔获得性〕红骨髓显著减少，骨髓造血功能低下、全血细胞减少出血、贫血、感染再生障碍性贫血发病率：不到百万分之五，病死率达50%，中位生存期为3个月35编辑ppt再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比方苯、三硝基甲苯、有机砷、抗肿瘤药(氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、抗甲状腺药(他巴唑)、解热镇痛药〔保泰松，羟基保泰松等)、抗癫痫药〔苯妥英钠，乙琥胺〕以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如x线、放射性同位素等，在到达一定剂量时，也能抑制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。再生障碍性贫血36编辑ppt与药物剂量有关，只要接受了足够的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血，如抗肿瘤药阿糖胞苷、甲氨蝶呤，等；抗生素〔氯霉素〕,磺胺药,保泰松，氨基比林等引起再障与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。后者的后果往往较为严重。

再生障碍性贫血37编辑ppt药物对白细胞的毒性作用

粒细胞减少症药源性白血病38编辑ppt

较常见，40%；

中性粒细胞和单核细胞毒性药物可能引发：感染；

有丝分裂抑制剂，长期、大剂量用药；

白细胞计数低于3.0×109/L，称为粒细胞减少症；白细胞计数低于1.0×109/L，或外周血中性粒细胞低于0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症。粒细胞减少症39编辑ppt常见引发药物：直接抑制骨髓造血细胞呈非选择性，长期、大剂量用药，影响细胞代谢，也可损伤骨髓微环境，如肿瘤化疗药等；特异质反响剂量不相关，氯霉素、磺胺类；免疫机制药物作为半抗原产生白细胞抗体使中性粒细胞或祖粒细胞的破坏增加，如普鲁卡因胺，奎尼丁等。糖皮质激素、乙醇粒细胞减少症40编辑ppt药源性白血病从用药到发病潜伏期1~20年不等，与原发性不同是发病前有一段较长时间的贫血、白细胞减少或骨髓增生异常综合征的血液学改变。AML、MDS一般40岁以上发病，病情开展迅速，治疗效果差，且预后不良，中位生存期仅3个月，完全缓解率2-16%〔原发70%〕。41编辑ppt引起药源性白血病的药物：1.抗肿瘤药〔烷化剂、抗癌抗生素、抗代谢药、抗有丝分裂药、依托泊苷、替尼泊苷〕2.治疗银屑病药〔乙双吗啉、白消安等〕3.抗菌药物〔氯霉素、磺胺类等〕4.解热镇痛药〔阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等〕42编辑ppt药物对血小板的毒性作用血小板减少症

血小板功能障碍43编辑ppt引起血小板减少症的药物：肿瘤化疗药〔阿糖胞苷、环磷酰胺等〕，青霉素类，奎尼丁，阿昔单抗，肝素，抗血小板药〔氯吡格雷〕，可卡因，丝裂霉素，环孢素等。44编辑ppt

血象检查一般检查血细胞的量与质，血红蛋白含量，对于可能有氧化作用的物质，还应当观察MetHb和海因茨小体的形成。骨髓检查

细胞学涂片检查各类骨髓细胞质和量的变化。放射变应原吸附试验药物对血液系统毒性的检测方法45编辑ppt一般检查，包括：红细胞计数〔RBC〕，血红蛋白测定〔Hb〕，白细胞分类计数〔DC〕，嗜酸粒细胞直接计数〔EOS〕等。凝血功能检查，包括：血小板计数〔PLT〕，出血时间测定〔BT〕，凝血时间测定〔CT〕等。血象检查46编辑ppt骨髓穿刺后做细胞学检查：协助诊断贫血的原因；鉴别血象类似的血液系统疾病；确诊白血病及其类型诊断局部恶性肿瘤

多部位穿刺骨髓活检骨髓检查47编辑ppt过程：将纯化的变应原与固相载体结合，参加