第5章-3-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药(药理学人民卫生出版社第8版)

第五章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药重点难点掌握新斯的明、毒扁豆碱和胆碱酯酶复活药作用、作用机制及临床应用。有机磷酸酯类中毒表现及防治。胆碱酯酶的作用。熟悉了解

患者，女，46岁。因复视、眼睑下垂进行性加重2年，易疲乏，肢体无力，晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻3个月入院。体格检查：反复闭目致闭目无力，凝视一个方向稍疲劳时出现复视，反复咀嚼感到明显无力，令患者紧握检查者双手时感到渐渐无力，下蹲五次后起立困难。辅助检查：肌疲劳试验阳性，依酚氯铵试验阳性。诊断：重症肌无力。治疗：甲泼尼龙静脉滴注每天500mg，减量后口服泼尼松片，同时服用溴吡斯的明片60mg/次，4次/日，分别于三餐前和晚间9时服用，各症状基本改善出院。

问题：1.重症肌无力诊断及治疗分别使用依酚氯铵和溴吡斯的明的依据是什么？

2.抗胆碱酯酶药用药时有哪些注意事项及禁忌症？真性胆碱酯酶假性胆碱酯酶特点对乙酰胆碱特异性强对乙酰胆碱特异性差分布胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞第一节

胆碱酯酶

1.ACh的季铵基团+AChE阴离子部位

ACh的羰基碳+AChE酯解部位AChE水解ACh的过程分为三步：ACh-AChE复合物2.

ACh的酯键断裂

胆碱和乙酰化胆碱酯酶；3.乙酰化胆碱酯酶迅速水解：分离出乙酸

使AChE

的活性恢复。

一个酶分子可在1分钟内催化水解6×105个ACh分子。第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（indirect-actingcholinomimetics）：与AChE牢固结合，抑制AChE活性，使ACh不能被水解而大量堆积，产生拟胆碱的作用。按药理学性质划分：

易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明【药理作用】与ACh竞争与AChE的结合,从而抑制了AChE的活性,使ACh破坏减少,突触间隙中ACh积聚表现出M样和N样作用:1.对骨骼肌兴奋作用最强；①抑制AChE,使ACh破坏减少.②直接激动骨骼肌运动终板上的N2.③促进运动神经末梢释放ACh.2．对平滑肌的作用：对胃肠道平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。3.眼缩瞳【临床应用】①重症肌无力

②手术后的腹气胀和尿潴留

③青光眼

④竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒⑤阿托品中毒解救【禁忌症】

机械性肠梗阻、

尿路梗阻、

支气管哮喘.【不良反应】胆碱能危象其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）的抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。毒扁豆碱（physostigmine）又叫依色林

作用与新斯的明相似，但无直接激动受体作用。眼内局部应用时，作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久。临床主要用于治疗青光眼。与毛果芸香碱相比，本药奏效较快，刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受，可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。问题：对一去神经的眼分别滴入毛果芸香碱和毒扁豆碱，对瞳孔作用有何不同？为什么？二、难逆性抗胆碱脂酶药

患者，男，26岁。口服“敌敌畏”约150ml，20分钟后被发现急送入院。体格检查：患者大汗淋漓，流涎；反复呕吐，呕吐物有特殊蒜臭气味；小便失禁；瞳孔直径1~2mm，对光反射迟钝；呼吸困难，听诊肺部湿罗音；心率快，血压基本正常；四肢及面部肌纤维颤动，言语不清，精神恍惚，烦躁不安，无抽搐。辅助检查：血常规正常，胆碱酯酶活性30%。诊断：急性有机磷杀虫剂中毒（重度中毒）。治疗：立即用2%碳酸氢钠溶液反复洗胃，同时立即静脉注射阿托品10mg，以后每半小时给阿托品2mg静脉注射。共应用16mg后阿托品化，改为1mg皮下注射，每4小时一次。碘解磷定1g稀释后静脉注射，2小时后重复给药0.5g，以后根据胆碱酯酶检查结果调整剂量。问题：1.有机机磷酸脂类的毒理、中毒表现及解救原则是什么？

2.阿托品和氯解磷定应用的依据是什么？使用原则是什么？一、有机磷酸酯类的中毒有机磷酸酯类(organophosphates)按其用途可分为三类：1.医用类:如乙硫磷(echothiophateiodide)、异氟磷(isoflurophate,dyflos)等主要用于治疗青光眼；2.杀虫剂类:如甲拌磷(3911),对硫磷(1605),内吸磷(E1059),乐果

(rogor),敌敌畏(DDVP),敌百虫(dipterex)等；3.战争毒剂类:如塔崩(tabun),沙林(sarin),梭曼(soman)等。中毒途径:胃肠道呼吸道皮肤粘膜毒性作用机制：与胆碱酯酶（AChE）生成难以水解的磷酰化胆碱脂酶，使AChE失去水解ACh的能力，导致体内ACh大量堆积，产生一系列M样和N样症状。【中毒症状】有机磷酸酯类中毒是体内ACh大量积聚

而引起。轻度中毒—M样症状为主：心血管系统、眼、腺体、

呼吸系统、胃肠道。中度中毒—M样+N样症状；N样症状有肌束颤动等重度中毒—M样+N样+CNS症状；CNS由兴奋到抑制

直至昏迷。慢性中毒：主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。急性毒性：慢性中毒：血中AChE活性持续明显下降。临床症状不明显。类似于神经衰弱综合征，偶见肌束颤动和瞳孔缩小。眼部症状：瞳孔缩小，眼球疼痛，睫状肌痉挛。消化系统紊乱：厌食、恶心、呕吐、腹痛。腺体分泌增加：口吐白沫，大汗淋漓（唾液腺、汗腺）。呼吸困难：胸腔紧缩感，呼吸困难，肺水肿。小便失禁：膀胱逼尿肌收缩。心血管系统症状：心率减慢，血压下降。M样症状NM受体激动：肌束颤动。眼睑、颜面处小肌肉开始。波及全身。肌无力，肌肉麻痹。呼吸肌麻痹致死。N样症状早期以CNS兴奋为主躁动不安、幻觉谵妄、抽搐惊厥。后期转为抑制意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷。严重中毒晚期呼吸中枢麻痹，血管运动中枢抑制。CNS症状呼吸抑制呼吸停止血压下降循环衰竭*【解救原则】⒈迅速清除毒物发现中毒时，应立即将患者移出有毒场所。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃①阿托品：为急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药，能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状。阿托品也能部分解除中枢神经系统中毒症状，使患者苏醒。此外，大剂量阿托品还能阻断神经节的N1胆碱受体，对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。⒉解毒药物⒉解毒药物AChE复活药：可使被抑制的AChE恢复活性

氯解磷定（pralidoximechloridePAM-CL）碘解磷定（pralidoximeiodide,派姆，PAM）3.对症治疗减轻中毒症状

除一般对症治疗如吸氧、人工呼吸、补液等处理外，须及早、足量、反复地注射阿托品以缓解中毒症状，直至M样中毒症状缓解出现轻度阿托品化，如出现散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等。第三节胆碱酯酶复活药氯解磷定（AChE复活剂）【药理作用】氯解磷定具有强而迅速的复活作用：（1）使磷酰化AChE游离，恢复活性：

如：氯解磷定＋磷酰化胆碱酯酶

磷酰化解磷定＋胆碱酯酶

（2）直接与有机磷酸脂类结合：碘氯解磷定＋有机磷酸脂类

磷酰化解磷定（3）

对神经肌肉接头处的N2受体有明显的作用，从而迅速制止肌束震颤【临床应用】1明显减轻N样症状，迅速缓解肌束震颤2一定程度上改善CNS症状，对M样症状的影响小3对体内蓄积的ACh无直接对抗作用，故应与阿托品合用4该药t1/2=1小时，故应每小时反复给药作用与氯解磷定相似，但复活AChE的作用较强，约为氯解磷定的1.5倍。

水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药，肌内注射12分钟即可生效，特别适用于农村基层使用和初步急救。本药副作用较氯解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。由于本药给药方便，不良反应较氯解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复合药中的首选药。碘解磷定（pralidoximechloride）

1、胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。2、新斯的明对骨骼肌、胃肠道及膀胱平 滑肌的作用。3、有机磷酸酯类的中毒原理及症状，有机磷酸酯类中毒的解救，解毒药的作用原理。

总结1、试述新斯的明的药理作用和临床应用。2、试述新斯的明治疗重症肌无力的作用机制。

3、试述有机磷酸酯类急性中毒的解救措施。4、解救有机磷中毒为什么需合用阿托品和胆碱酯酶复活药？思考题1.新斯的明治疗术后腹部气胀的原理是A．直接激动M受体 B．直接激动NN受体C．直接激动NM受 D．适当抑制AChEE．直接阻断M受体2．氯解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制是A．阻断M胆碱受体B．阻断N胆碱受体C．使失去活性的乙酰胆碱酯酶复活D．直接对抗乙酰胆碱E．使乙酰胆碱酯酶活性受到抑制DCA型题3.下列有关新斯的明的描述，哪一项是错误的？A.难透过角膜入眼前房B.对胃肠道平滑肌的兴奋作用较强C.对骨骼肌的兴奋作用最强D.一般很难进入血脑屏障E.与胆碱酯酶结合后难解离4.解救有机磷酸酯类中毒时尽早使用氯解磷定的原因是A.氯解磷定难以进入组织细胞内B.氯解磷定不易与磷酰化胆碱酯酶结合C.促进有机磷酸酯与胆碱酯酶共价键结合D.避免磷酰化胆碱酯酶发生"老化”E.体内胆碱酯酶的合成已经受到抑制ED5.急性有机磷中毒病人出现呼吸困难、口唇青紫、呼吸道分泌物增多时，应立即静脉注射的药物是A.碘解磷定B.哌替定C.氨茶碱D.阿托品E.氢化可的松6.新斯的明在临床不可用于A．有机磷酸酯中毒B．琥珀胆碱过量中毒C．阿托品中毒D．手术后肠胀气E．重症肌无力DBB型题A．依酚氯胺B．氯解磷定C．利凡斯的明D．新斯的明E．毒扁豆碱7.用于重症肌无力治疗的药物是8.用于重症肌无力诊断的药物是9.用于阿尔茨海默病治疗的药物是10.用于青光眼治疗的药物是DACEX型题11.新斯的明不能治疗下列何种疾病A．手术引起的腹气胀B．重症肌无力C．泌尿道梗阻D．阵发性室上性心动过速E．支气管哮喘12.下列有机磷酸酯类中毒的症状中，阿托品应用后能缓解的有A．大汗淋漓B．骨骼肌震颤C．恶心、呕吐、腹痛、腹泄D．心率减慢E．呼吸困难CEACDE简答题1.简述毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其临床应用。2.简述新斯的明的作用机制及主要临床应用。3.毁损动眼神经后，毒扁豆碱能否用于治疗青光眼？为什么？简答题答案药理作用缩瞳毛果芸香碱激动瞳孔括约肌上的M受体而收缩，瞳孔缩小。降低眼内压缩瞳使虹膜向中心拉紧使其根部变薄，前房角间隙变宽，房

水回流通畅。调节痉挛激动M受