肠促胰素与2型糖尿病课件

肠促胰素与2型糖尿病

-从基础到临床新疆医科大学第五附属医院内分泌科王敏哲糖尿病为进展性疾病，特征表现为：ß细胞功能下降血糖控制恶化微血管并发症大血管并发症风险增加在控制血糖的治疗中，医生、患者将面临着：低血糖风险增加体重增加复杂的治疗方案自我监测的需求增加

2型糖尿病治疗面临的挑战6.2%–upperlimitofnormalrangeMedianHbA1c(%)Conventional*GlibenclamideMetforminInsulinUKPDS6789Yearsfromrandomisation24681007.58.56.5Recommendedtreatment

target<7.0%†867.576.5Time(years)023451ADOPTMetforminGlibenclamideRosiglitazone随着时间的延长，血糖控制逐渐恶化*Dietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG>15mmol/L;†ADAclinicalpracticerecommendations.UKPDS34,n=1704UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43体重增加Glibenclamide(n=277)YearsfromrandomisationInsulin(n=409)Metformin(n=342)

Conventionaltreatment(n=411);

dietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG>15mmol/LUKPDS:upto8kgin12yearsADOPT:upto4.8kgin5yearsWeight(kg)

Rosiglitazone,0.7(0.6to0.8)Metformin,-0.3(-0.4to-0.2)**Glibenclamide,-0.2(-0.3to0.0)**Changeinweight(kg)015036912876432Years0123459692880100UKPDS34.Lancet1998:352:854–65.n=atbaseline;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43低血糖p<0.05glibenclamide

vs.rosiglitazonePatientswithhypoglycaemia**(%)1039051015202530354045RosiglitazoneMetforminGlibenclamide12Hypoglycaemia,events/patient/year*051020GlargineNPH*Allsymptomatichypoglycaemicevents15**Patientsself-reporting(unconfirmed)hypoglycaemiaRiddleetal.DiabetesCare2003;26:3080;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355:2427–432型糖尿病的自然进展病史导致的结果是：逐步升级的治疗方法2型糖尿病的进展过程:HbA1c,FPG和PPG恶化治疗加强伴随着体重增加及低血糖Beta细胞功能下降Incretin的治疗会改变这些状况吗？人体的GLP-1具有多效性干预大脑

胰岛素分泌

(葡萄糖依赖)胰高血糖素分泌胰岛素合成ß细胞增殖ß细胞死亡胰腺

肝脏

肝糖输出神经保护食欲胃肠道减少动力延迟排空心血管心脏保护SBP心功能降脂血管内皮功能减轻体重肌肉脂肪组织葡萄糖摄取和储存SlideNo10患者使用后抗体增加的比例Liraglutide1

020406080100Exenatide+

metformin243%8.6%Liraglutide:与人类GLP-1高度同源(95%)与人类GLP-1的氨基酸有97%

同源与人类GLP-1的氨基酸有53%同源

liraglutide

抗体对疗效没有影响Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人类GLP-1LiraglutideExenatide与受体结合后激活腺苷酸环化酶形成cAMP对

细胞KATP通道的作用（关闭通道，提高细胞膜势，增加对葡萄糖的敏感性）释放细胞内储存的Ca2+增加可释放的胰岛素分泌囊泡数量HolstJJ,etal.physiologicalreviews87：1409-1439，2007DoyleME,EganJM.Pharmacolther2007增加细胞内的钙浓度可能加强胰岛素基因转录GLP-1增加胰岛素mRNA水平通过调节胰岛素转录通过稳定胰岛素mRNA增加PDX-1mRNA及蛋白水平快速作用慢速作用GLP-1对B细胞的作用Type2Diabetes20151050*P<0.05NGTvstype2diabetes.

Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.PostprandialGLP-1LevelsAreDecreasedinIGTandType2Diabetes060120180240Time(minutes)GLP-1(pmol/L)ImpairedGlucoseTolerance(IGT)NormalGlucoseTolerance(NGT)********Meal正常人和2型糖尿病患者静脉注射和口服葡萄糖后β细胞的反应

正常人2型糖尿病p<0.05p<0.05p:NSp:NSnmol/lxmin/mmol/lTronierBetal.DiabResClinPract1985;(Suppl1):568

2型糖尿病患者缺乏“肠促胰岛素作用”

胰岛素GLP-1(Liraglutide)在体外刺激β细胞增生

-GLP-1+GLP-1GLP-1(ng/ml)0131030100300BrdUpositivecells(%)治疗后胰岛素染色增强体内试验中GLP-1刺激β细胞生长

GLP-1使用2周可以完全预防8周大的ZDF大鼠发生糖尿病β细胞的增生和体积趋于正常GLP-1+-+-人类β细胞对GH和GLP-1(Liraglutide)的增生反应

胰岛素(绿色)BrdU(红色)胰岛素和BrdUGLP-1抑制细胞因子介导的β细胞凋亡

DNAcontentCellnumberApoptoticcellinterval对照：2.7%凋亡细胞细胞因子介导的凋亡:19.8%GLP-1预防凋亡:3.9%GLP-1对胰岛ß细胞的保护作用增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加GLUT-2和葡糖激酶mRNA的表达，促进ß细胞增殖，抑制ß细胞凋亡，诱导胰岛新生，从而增加ß细胞数量。对抗LDL-c对ß细胞增殖的抑制作用。抑制IL-1ß诱导的ß细胞凋亡，促进ß细胞增殖。在孤立的人胰岛GLP-1治疗抑制ß细胞凋亡VehicleGLP-1Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149-58

Day1Day3Day5FehseFetal.JClinEndocrinolMetab2005;90(11):5991-5997Healthysubjects,PlaceboType2diabetes,PlaceboType2diabetes,ExenatideExenatidevsHealthyExenatidevsPlaceboP=0.0002P=0.0002P=0.0029Time(min)Insulinsecretion(pmol/kg/min)Mean(SE);N=25.快速输入GLP-1可恢复一相胰岛素分泌

（T2DM）Insulin(pmol/L)Hyperglycaemicclamp(20mmol/L)plusarginineArginineVisbølletal.DiabeticMedicine2008;25;152-6.胰岛素分泌能力增加到正常人的~50%VilsbøllTetal.DiabetesCare2007;30(6):1608-1610改善HOMAbetap<0.0001p<0.0001(n=40)ChangeinHOMAbeta-cellfunction(%)versusbaseline-4004080120160(n=42)(n=41)改善胰岛素原/胰岛素Medianchangeinpro-insulin:insulinratioversusbaselinep<0.01p<0.02(n=11)-0.3-0.2-0.100.1(n=21)(n=21)1.25mgliraglutide1.90mgliraglutidePlaceboliraglutide改善ß细胞功能

（单药治疗）GLP-1治疗提高胰岛素敏感性Zanderetal.Lancet2002;359:824-830mgGlucoseperkgleanbodyweightperpmol/lInsulinWeek0Week6在肥胖的T2DM20例患者中进行高胰岛素正糖嵌夹试验GLP-1对ß细胞的作用GLP-1诱导的胰岛ß细胞扩增能力随年龄增长而减弱可提高的胰岛ß细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能促进ß细胞的增殖和分化，减少其凋亡促进ß细胞的再生和修复，从而增加ß细胞的量GLP-1对ß细胞作用小结T2DM表现为胰岛素1相分泌消失ß细胞胰岛素量减少ß细胞凋亡增加在体外试验，动物模型及人类的研究中，均发现GLP-1对ß细胞具有多重阳性的有益作用GLP-1受体激动剂在临床单药使用及联合治疗中改善HOMAß细胞功能减少胰岛素原/胰岛素改善1相及最大胰岛素分泌恢复ß细胞的敏感性SlideNo26Liraglutide迅速高效持久地降低HbA1c

（单纯饮食控制者，单药治疗）Mean±2SEGarberetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):LB3(LEAD3)加用liraglutide后

血糖达到ADA标准的患者比例高(n=4000)Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mg%reachingADAtargetSUcombinationLEAD1

Metformincombination

LEAD2

Met+TZDcombination

LEAD4

Met+SUcombinationLEAD5

MonotherapyLEAD3***p<0.0001**p<0.001vs.comparator;PatientsreachingHbA1cADAtargetsforoverallpopulation(LEAD4,5)add-ontodietandexercisefailureoruptohalfofmaximumdoseof1OAD(LEAD3);oradd-ontomonotherapy(LEAD2,1).

GlimepirideRosiglitazoneGlargineSlideNo27DataoriginallypresentedasMarreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal.

Diabetes2008;57(Suppl.1):A150(LEAD2);Garberetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):LB3(LEAD3);

Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);26-weekstudies(LEAD3=52weeks).70605040302010-0

54%52%58%57%66%53%62%58%31%56%56%36%44%28%*************************Placebo降糖效果与基础胰岛素相当012糖化血红蛋白降幅1.1%1.3%LEAD-5研究比较了MET+GLIM基础上加用利拉鲁肽与加用甘精胰岛素的疗效

GlargineLiralutideGLP-1降低血糖的作用及地位ADA/EASD共识（2008年）将列入糖尿病治疗路线图中，作为二甲双胍治疗不达标患者的后续治疗之一，尤其是对于须尽量避免低血糖发生的糖尿病患者（有心血管病史或有高心血管疾病风险）。肥胖或因既往降糖治疗体重增加过多而影响后续治疗的患者。ICU中重症或手术、创伤造成血糖波动非常大，不易平稳控制的患者。葡萄糖浓度依赖性降糖的支点GLP-1的胰岛素促泌作用胰高血糖素的升糖作用5mmol/LGLP-1可良好控制血糖、减轻体重体重变化(kg)p=0.013absolutevaluesp=0.16changeinweight–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.0GLP-1

Saline

8h血糖

(GLP-1组)体重持续皮下输注GLP-1或盐水6周血糖(mmol/L)0510152025012345678注射后（小时）0周1周GLP-16周GLP-1900180270血糖(mg/dL)360450

Zanderetal.Lancet2002;359:824–30T2DM(n=20)观察6周体脂变化DEXAscan-4-3-2-10123Changeinbodyfat,kg(%)86%ofweightlosswasfattissue(liraglutide1.8mg)Liraglutide1.2mg+metGlimepiride+met-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)Liraglutide1.8mg+met腹部vs.皮下脂肪CTscan-25-20-1550510-10腹部皮下Changeinpercentagefat(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4SlideNo32

Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.glim+met;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.体重的降低得益于