符合2010版gmp的无菌管理课件

符合2010版gmp的无菌管理新GMP和附录一的基本原则建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量体系最大限度地降低药品污染、交叉污染、混淆、差错等质量风险无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地降低微生物、微粒和热源污染风险质量风险管理是质量管理的基本方法-2--3-无菌药品的分类最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺，对完成密封包装的产品进行灭菌非最终灭菌产品：采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品两类产品有不同工艺流程，因而有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施-4-最终灭菌产品生产工艺流程图称量配液灌装加塞轧盖/密封灭菌原料WFI0.22μm过滤氮气0.22μm过滤容器清洗密封件清洗灭菌目检贴签外包装质检放行A级区C级区一般控制区-5-无菌灌装产品生产工艺流程图称量配液无菌灌装和冻干加塞轧盖/密封原料WFI0.22μm过滤氮气0.22μm过滤容器清洗+燧道灭菌密封件清洗灭菌目检贴签外包装质检放行A级区B级区一般控制区除菌过滤清洗+灭菌-6-最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺尽量降低灭菌前产品（药液、容器和密封件）的微生物污染水平产品密封后进行最终灭菌无菌保证的关键工艺灭菌F0越低，对灭菌前污染水平的控制要求越高在洁净环境下进行灌装和密封无菌生产工艺产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封在无菌环境下进行装配（灌装和密封）无菌保证水平取决于各组件灭菌的充分性和无菌装配过程被污染的概率对各个组成部分的灭菌工艺和无菌操作过程需要进行严格验证和监控不同的工艺－不同的风险－不同的措施主要无菌风险与控制方法最终灭菌产品灭菌工艺及其管理灭菌前微生物控制非最终灭菌产品除菌过滤设备、容器、工具、洁净服的灭菌无菌环境的维护和监控无菌生产工艺验证包装完整性-7-最终灭菌产品的灭菌工艺灭菌工艺设计灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的物理化学特性应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性通过确认和验证-8--9-F0值与不同灭菌温度下的灭菌率灭菌温度℃灭菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59灭菌率：为达到相同的灭菌效果，任一温度下灭菌1分钟，相当于在121℃下的灭菌时间100℃灭菌时1分钟，相当于121℃灭菌0.008分钟，即Fo值为0.008分钟105℃灭菌40分钟时，Fo约为1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位F0=灭菌时间Ｘ灭菌率-10-案例：灭菌工艺对设备的要求某产品的灭菌工艺121℃，8≤F0≤12，

实际120.5℃以上保持8分钟潜在风险：灭菌程序的F0值范围小若温度分布为±1℃，则下限F0为6.3＋升降温的F0值后果：污染风险大，稳定性风险大措施：应选用热分布差异小的灭菌设备，以确保高度可靠地达到F0值合格标准。灭菌工艺的选择－欧盟灭菌工艺决策树-11-能否121℃，15分钟湿热灭菌121℃，15分钟湿热灭菌是否能否采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6是否能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌灌封是否-12-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物风险与控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控过滤前污染菌，监控每批灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥3-13-灭菌设备混合蒸汽灭菌柜下排式蒸汽灭菌柜脉动真空蒸汽灭菌柜喷淋式灭菌柜水浴式灭菌柜隧道式洗瓶灭菌柜工作原理灭菌设备核心关注点足够的热均匀性防止二次污染的设计设备工作稳定可靠-14--15-混合蒸汽灭菌柜混合汽体灭菌柜顶上用一风扇，使灭菌均匀无风扇时，灭菌容易不均匀-16-下排式蒸汽灭菌柜热蒸汽在上冷空气在下蒸汽挤空气-17-脉动真空蒸汽灭菌柜残存的空气越少，温度和压力的线性关系越好密封圈-18-旋转喷淋灭菌柜纯化水或注射用水作传热介质-过热水灭菌加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻水或自来水冷却产品转动，受热均匀软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气-19-干热灭菌柜常见程序：180×2小时，细菌内毒素下降3对数单位-20-隧道式洗瓶灭菌柜工作原理图瓶清洁排水汽预热去热原冷却干热灭菌层流保护洗瓶及灭菌、去热原为联动线B区-21-灭菌设备与工艺的验证设计确认灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求

例如：假设121℃下灭菌8分钟，若热分布温差±1℃，则Fo的波动范围达到6.35～10分。对应残存概率灭菌工艺，热分布温差设计标准很重要必须有防止二次污染的设计多点控制－反馈设计有利于设备运行稳定，可控22性能确认空载热分布和满载热分布目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点合格标准：以被灭菌物品的无菌保证为出发点冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差≤0.5℃，可认为无冷点。温度采集系统的误差应与其目的相适应23灭菌工艺验证－热穿透试验目的：获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品之间温度和F0值的差异，确定实际冷点。获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据间的差异情况。-24-灭菌过程的Fo示意25灭菌工艺验证－热穿透试验标准制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异引入标准偏差：产品内F0值平均值±(1~3)SD符合注册标准耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟26灭菌工艺验证－微生物挑战试验目的过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一-27-热力灭菌常用生物指示剂灭菌方式微生物（孢子）D值范围（分）湿热121℃嗜热脂肪芽孢杆菌Bacillusstearothermophilus

1.5-3.0枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis

0.3-0.7凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans

0.4-0.8生孢梭菌（ATCC7955)

Clostridiumsporogenes

0.5-1干热150℃枯草芽孢杆菌黑色变种

Bacillussubtilisvar.niger

>1.0灭菌设备的状态和维护关键仪表的校验灭菌工艺再验证状态设备工作日志、故障、修理、确认设备变更管理设备预修计划和实施防止二次污染系统的日常检查方法与记录-28-灭菌现场管理防止差错的措施防止混淆的措施灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施-29--30-管理措施举例管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。-31-管理措施举例管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理灭菌前工艺设备与运行应关注－微生物污染控制方面的风险主要风险因素：工艺设备设计与清洁、消毒方法包装容器清洗设备设计与方法洁净区及HVAC系统和操作人员行为残留微生物在适宜的条件下繁殖关键设备故障-32-微生物污染的风险控制（一）风险管理措施（监控）制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准取样方法SOP：保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况年度质量回顾可反映整体状况-33-微生物污染的风险控制（二）管理措施（设备与容器的清洁与消毒）设备的状态管理－防止状态的混淆经验证的清洁和消毒方法清洁和消毒工艺关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP应详细规定清洁和消毒的周期与有效期包装材料清洗设备的功能和运行状况洗瓶工艺验证：关注清洗效果、瓶规格和关键参数-34-微生物污染的风险控制（三）管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）HVAC系统设计应以生产工艺动态条件为基础动态监控洁净区的环境定期高效过滤器泄漏率测试SOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施洁净区清洁和人员行为规程-35-微生物污染的风险控制（四）管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各工艺步骤的时限关键设备故障后的处理方法发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品案例-36-灭菌后工序包装完整性检查检漏试验扭力矩检查外观检查密封完整性验证-37--38-产品密封系统的风险评估

管理措施胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。密封系统的密封完好性经过验证：参考美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求-39-非最终灭菌工艺的风险管理无菌灌装工艺的要旨是降低、消除导致污染的各种可能性环境原料生产过程设备人员卫生质量管理体系非最终灭菌产品的无菌管理杀灭/除去微生物的工艺除菌过滤设备、容器、工具、洁净服的灭菌无菌操作和无菌状态的维持无菌环境的维护和监控无菌生产工艺验证-40-灭菌工艺湿热灭菌和干热灭菌设备灭菌－纯蒸汽SIP或包装后灭菌釜蒸汽灭菌药品包材灭菌－玻璃干热灭菌，胶塞湿热灭菌无菌防护服灭菌－纯蒸汽灭菌其他进入A/B级区的物品灭菌如清洁工具、纸张－纯蒸汽灭菌、过氧化氢蒸汽灭菌原理和关注点与最终灭菌产品的灭菌相同，基本上采用过度杀灭程序-41-除菌过滤通过0.22微米的过滤器截留微生物理论上过滤器应保证107CFU/cm2的截留效率影响截留效率的要素：药液压差、过滤速度接收罐及其管道的灭菌－通常采用在线灭菌或接收罐和过滤器连接后进入灭菌釜整体灭菌在线灭菌应确保过滤器上下游都充分接触蒸汽接收罐和灌装机，如需要无菌连接应在A级区-42--43-无菌生产环境良好设计的厂房－空调净化系统－工艺布局动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法建议连续尘埃粒子监测根据操作风险布置监测点尽量保证空调系统的连续运行定期检查、维护、验证空调净化系统环境偏差时的应对措施清除现场的产品和待灌装药品容器适当的消毒措施和环境监控恢复生产的决策-44-无菌操作与人员行为规范无菌生产过程必须以防止污染为目的人员行为是导致污染的主要原因严格的无菌操作行为规范包括个人防护服装使用识别各种干扰动作（干扰层流），并具体规定标准操作行为无菌生产工艺验证必须包括这些行为-45-培养基灌装验证技术选择适当的培养基通过药典规定的促生长营养性试验易除菌过滤良好的透明度，方便结果的判度模拟生产过程－配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖模拟最差生产条件最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调整、故障排除操作等-46-培养基灌装验证技术足够的灌装数量－一个作业组至少灌5000瓶，初始验证连续灌三批，以后每半年至少灌一批。出现重大变更后重新验证适当的培养条件温度-先低温后高温完整的灌装验证方案和记录-47-质量管理方面的措施质量评价的流程：确保生产过程符合工艺规程和GMP的要求。设计科学合理的批评价记录表所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行。质量评价人员必须具备足够的资质和经验质量管理方面的措施质量控制方面保证样品的代表性在每批产品灌封的开始、中间、结束取样，偏差后取样样品存放检验方法的科学性所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过验证-48-在质量管理中应用风险管理变更管理偏差管理供应商管理验证管理-49--50-物料管理中的应用欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式目的：减少资源浪费限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署

QPDeclaration-51-年度原料供应商GMP评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0-52-年度原料供应商GMP评估表（续）分值得分原料质量检验无OOS10OOS率<0.5%7OOS率<1%4OOS率>1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO9001证5US-FDAEIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高， 则需安排审计得分低于40:GMP状态不好，需安排审计-53-偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。原因和污染途径：包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢质量风险管理指导纠正和预防措施-54-质量风险管理指导纠正和预防措施纠正（Correction）更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面评估手套和环境监控结果－偶有检出增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟评估手套和环境监控结果－恢复正常纠偏措施（CorrectiveAction)使用进口多层密封包装无菌手套验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果预防措施（PreventiveAction）-55-生产模式变更氨基酸注射液连续灌装时间从12小时延长至24小时微生