脂蛋白异常血症和治疗

脂蛋白异常血症及治疗（高脂血症及治疗）脂蛋白异常血症和治疗第1页一基本概念（一）血脂：指血浆中中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）总称。（二）脂蛋白：蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成复合体。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多数在肝与小肠合成。超速离心法依据密度高低分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，体积变小。（三）载脂蛋白(Apo)：脂蛋白蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质功效。已发觉20余种。按组成份为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。。脂蛋白异常血症和治疗第2页二相关载脂蛋白组成与代谢，血脂代谢（一）脂蛋白：在血浆中呈微粒状。关键主要为甘油三酯和胆固醇，外层由磷脂、胆固醇和载脂蛋白组成。水溶性酶可透过表层进入内层起作用。其代谢路径：外源性—饮食摄入胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜微粒及代谢过程；

内源性—由肝合成VLDL转变为IDL和LDL及LDL被肝和其它器官代谢过程。脂蛋白异常血症和治疗第3页乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后快速被代谢，半衰期约5-15分钟，因颗粒较大，不能进入动脉壁内，普通不引发动脉硬化，但易引发胰腺炎。通常禁食后12—14小时血浆无乳糜微粒。极低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小肠。主要含内源性甘油三酯。主要功效——将内源性甘油三酯运送至肝外组织；是低密度脂蛋白主要前体物质。半衰期6—12小时，其中甘油三酯在脂蛋白脂酶催化下不停水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病危险原因。脂蛋白异常血症和治疗第4页3低密度脂蛋白：是极低密度脂蛋白降解产物，主要含内源性胆固醇，ApoB占蛋白部分95%。半衰期3—4天。主要作用——将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高与心血管病患病率和病死率升高相关。其中最小而密LDL3（sLDL）对受体亲和力低于大而松LDL1及LDL2，在血中仃留时间长不易从血中去除，半衰期较其它亚型长，且易进入动脉内膜易被氧化形成泡沫细胞，故有高度致动脉粥样硬化作用。4高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。主要作用—胆固醇逆转运，即将肝外组织中胆固醇转运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包含动脉壁）移除胆固醇，从而预防动脉粥样硬化发生。5脂蛋白小（a）Lp(a)其脂质成份与LDL相同，其浓度升高可能是独立危险原因。脂蛋白异常血症和治疗第5页（二）血脂1胆固醇起源:外源性—食物中胆固醇约40%由小肠吸收；内源性—在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路:组成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收入肝再利用。2甘油三酯起源:外源性—从肠道吸收。内源性—主要由小肠和肝合成。去路:血浆中甘油三酯是肌体恒定供能起源，其在LPL作用下分解为FFA供肌肉细胞氧化或贮存于脂肪组织，在脂肪动员中脂肪被组织脂肪酶水解为FFA和甘油供其它组织利用。脂蛋白异常血症和治疗第6页三脂蛋白异常血症分类（一）表型分类Ⅰ型家族性高乳糜血症，外源性甘油三酯明升高；Ⅱ型家族性高胆固醇血症（ⅡA型胆固醇增高，甘油三酯正常[LDL增高]；ⅡB型胆固醇和甘油三酯都升高[LDL.VLDL均增高]）；Ⅲ型家族性异常β脂蛋白血症，胆固醇甘油三酯均显著升高（CM残粒及VLDL均增高）；Ⅳ型高前β脂蛋白血症（VLDL增高），甘油三酯显著升高，胆固醇正常或偏高；Ⅴ型混合型高甘油三酯血症(CM及VLDL增高)，甘油三酯及胆固醇均升高，以甘油三酯显著升高为主。ⅡB型和Ⅳ型易混同，LDL-C>3.65mmol/L(130mg/L)为ⅡB型，不然为Ⅳ型。Ⅱ型和Ⅳ型临床常见。脂蛋白异常血症和治疗第7页（二）临床分型1高胆固醇血症2高甘油三酯血症3混合型高脂血症4低高密度脂蛋白血症脂蛋白异常血症和治疗第8页（三）病因分型1原发性血脂异常：未找到系统性疾病引发血脂异常，往往因为遗传原因或后天环境原因、生活方式不良所致。2继发性：常见是①糖尿病常表现为Ⅳ型高甘油三酯血症，餐后尤显著，HDL下降。②甲减常表现为ⅡA或ⅡB。③肾病。④药品性降压药如β阻滞剂可升高TG，降低HDL；利尿剂可增高TGTC；长久大量用糖皮质激素可促进脂肪分解，使血浆TG升高。⑤其它—肝胆糸统疾病、胰腺炎、长久过量饮酒等。脂蛋白异常血症和治疗第9页四血脂异常与动脉粥样硬化关系（一）总胆固醇与冠心病发病呈正相关，血清总胆固醇每降低1%，冠心病危险降低2%。以下可说明其浓度与冠心病关系：经过给动物喂饲脂质，可制造动脉粥样硬化模型；人动脉粥样斑块中含有大量胆固醇结晶，胆固醇含量愈高，斑块愈软，病情愈不稳定（软斑块是冠状动脉综合症病理基础）；临床上动脉粥样硬化病人多有高血脂，遗传性高胆固醇血症常发生冠心病；干预性治疗试验疗效显著。脂蛋白异常血症和治疗第10页（二）甘油三酯传统意义上冠心病脂质危险原因是总胆固醇，尤LDL-C。而TG与冠心病之间关系一直有争议。近年来研究表明，高甘油三酯血症可造成小而密LDL增多和HDL降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬化脂蛋白谱，是冠心病新脂质危险原因，初步必定了富含TG脂蛋白间接致冠心病危险性。（三）高密度脂蛋白其含有逆转运胆固醇作用，即将动脉壁中多出胆固醇直接或间接转给肝脏，经受体路径代谢。美国弗明汉心脏研究中心发觉冠心病相对危险在LDL固定情况下随HDL下降冠心病危险增加，HDL增加冠心病危险下降。脂蛋白异常血症和治疗第11页五治疗（一）非药品治疗为各型高血脂症基本治疗，包含：1饮食调整，控制总热量、健康饮食结构、降低脂肪尤甘油三酯及饱和脂肪酸摄入量、适当增加蛋白质和碳水化合物百分比、限制食盐、降低饮酒及戒烈性酒。2戒烟。3适当运动锻炼。4保持适当体重。脂蛋白异常血症和治疗第12页（二）药品治疗

治疗目标：一级预防及二级预防，调脂目标水平不一样，依据我国《血脂异常防治提议》（1996年全国血脂异常防治对策研究组制订）

脂蛋白异常血症和治疗第13页高脂血症患者开始治疗标准及治疗目标值*

饮食疗法药品疗法治疗目标值

开始标准开始标准

动脉粥样硬化(-)TC>5.72>6.24<5.72其它危险因子(-)

(220)(240)(220)

LDL>3.64>4.16<3.64

(140)(160)(140)动脉粥样硬化(-)TC>5.2>5.72<5.2其它危险因子(+)

(200)(220)(200)

LDL>3.12>3.64<3.12

(120)(140)(120)动脉粥样硬化(+)TC>4.68>5.2<4.68

(180)(200)(180)

LDL>2.6>3.12<2.6

(100)(120)(100)*注mmol/L(mg/dL)以上TG目标值暂定为<1.7mmol/L(150mg/dL).HDL-C普通认为>40mg/d（1.04mmol/L)为宜。脂蛋白异常血症和治疗第14页2降脂药品临床试验证实较多西药有四大类（1）HMG-coA还原酶抑制剂—通称他汀类

A降脂作用机理—抑制体内胆固醇合成酶即HMG-coA还原酶，从而限制TC合成。并能增加肝脏LDL受体合成。

B抗动脉粥样硬化、斑块破裂及冠状动脉事件可能机理—他汀类对冠心病一级预防及二级预防相关试验都显示对冠心病事件有实质性下降。但冠脉造影改变微小。推论是他汀类对粥样斑块成份影响大于对形状影响，在预防新粥样斑块形成同时稳定斑块。他汀类除降低胆固醇外尚可改进内皮功效；抗炎和稳定斑块；（降低脂质关键，降低对纤维帽张力，降低巨噬细胞，消除炎症，增加纤维合成加强纤维帽等），故主张ACS患者越早应用越好（6小时内）。脂蛋白异常血症和治疗第15页C药品辛伐他汀（舒降脂）5-40mgqn；普伐他汀（普拉国）10-40mgqn；洛伐他汀10-80mgqn；氟伐他汀（来适可）20-80mgqn；西立伐他汀（拜斯仃）0.3-0.8mgqn；阿托伐他汀（阿乐）10-80mgqn。D适用范围以血TC及LDL-C增高为主患者，普通剂量可使LDL-C降低10%—60%；TG降低10%—50%；HDL升高5%—10%。脂蛋白异常血症和治疗第16页E禁忌1药品过敏；2活动性肝炎或无法解释转氨酶升高；3应用一些药品时（吉非贝齐及其它贝特类、烟酸、环孢菌素、四氢萘酚类钙抗剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗菌素红霉素和克拉霉素、抗抑郁药奈法唑酮）4妊娠及哺乳期妇女（可致畸，可经人乳分泌）；5严重肾功效不全慎用（ccr<30ml/min）脂蛋白异常血症和治疗第17页F付作用及应用注意a肌病—偶而可引发肌病，表现为肌肉疼痛无力，CK总活力增高（高于正常上限期10倍），罕见横纹肌溶解症可致肌红蛋白尿症致急性肾衰。一些药品可增加肌病发生危险及严重程度，如贝特类、烟酸（如上述），原先有肾功效不良（如原先有糖尿病）较易并发，这些病人应少许开始逐步增加剂量，在较大外科手术前及较大急性内科或外科病前宜仃用他汀类，及时中止治疗后，大多数肌肉症状和增高CK均会恢复。

b肝脏作用少数转氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可迟缓降至治疗前水平，原有肝功效异常或饮酒者易发生。若伴转氨酶中度增高（小于上限3倍）常为暂时，不伴有任何症状，不需要中止治疗。C可中度提升香豆素类药品抗凝效果。脂蛋白异常血症和治疗第18页（2）贝特类（贝丁酸类）A作用机理增强脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TGCMVLDL加速降解，降低血中TG水平；进而降低LDL-C亚型小而密LDL(sLDL)水平；同时降低肝脏VLDL分解。

B降脂作用主要适合用于TG升高为主患者。惯用剂量可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，对轻中度升高LDL-C也有所下降。

C惯用药品微粒化非诺贝特（力平脂）；苯扎贝特（必降脂）；吉非罗齐（诺衡、洁脂）。

D常见副作用胃肠道反应；偶有皮疹；偶有白细胞降低；转氨酶升高。脂蛋白异常血症和治疗第19页(3)烟酸

A作用机理增强脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或储存）；抑制CAMP形成使TG酶活性降低，脂肪组织中脂质分解作用减慢，血中非酯化FA浓度下降，肝脏VLDL合成降低，从而使IDL及LDL-C下降，TG下降。B作用惯用剂量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%-50%；HDL-C升高20%-30%。C惯用剂型烟酸；阿西莫斯。D常见副作用面红耳赤；转氨酶升高；胃肠道反应；皮肤搔痒。国人往往难以忍受，应用不多。脂蛋白异常血症和治疗第20页（4）

胆酸鳌合剂阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收。国内实际应用甚少，此处略。脂蛋白异常血症和治疗第21页(三)其它1外科手术少数病例为纯合子型家族性高胆固醇血症，常规治疗无效或药品不耐受时用.2血液净化疗法将患者血液抽出，血浆分离去高浓度脂蛋白，再输入新鲜血浆或代用具，又称血浆置换。适用于难治性高胆固醇血症，仅维持六个月。3基因治疗还未成熟。脂蛋白异常血症和治疗第22页（一）各型脂蛋白异常血症治疗程除非药品治疗外1高胆固醇血症（ⅡA型）：TG.HDL-C正常，首选他汀类。脂蛋白异常血症和治疗第23页2混合型高脂血症（ⅡB型）：现有TC增高，又有TG增高，小而密LDL-C增高。分三种情况（1）TG升高<3.4~4.5mmoL/L(<300~400mmg)。而TC或LDL-C很高则首选他汀类。他汀类中现有强有力降TC及LDL-C又有显著降低TG药品如阿伐他汀及西伐他汀。其它他汀类增加每日剂量也不但显著降低TC、LDL-C，也降TG。（2）TG显著升高，如>5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或LDL-C中度增高，有诱发急性胰腺炎危险，则应首选贝特类将TG降下来，并可改变小而密LDL，升高HDL-C，而改进动脉粥样硬化表型，即前述脂质三联症。（3）TC或LDL-C升高不显著，TG升高也不严重，但二者均已显著超出正常，则选