肿瘤相关性贫血临床实践指南解读

肿瘤相关性贫血临床实践指南（-）解读郑州大学第一从属医院乳腺外二科2区王楠通许县中医院夏新叶.12.26肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第1页国际上早已经有一些针对肿瘤相关性贫血治疗指南或共识。年，经过五年屡次修改，《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国教授共识》在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。今年，该《共识》升级为《肿瘤相关性贫血临床实践指南》，中国关于肿瘤相关性贫血诊疗开始走入正式化和规范化。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第2页☆1.序言☆2.肿瘤相关性贫血概述☆3.肿瘤相关性贫血治疗☆4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第3页序言☆贫血是指外周血中单位容积内红细胞数降低或血红蛋白浓度减低,致使机体不能对周围组织细胞充分供氧疾病。☆肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia，CRA)主要是指肿瘤患者在其疾病发展过程中以及治疗过程中发生贫血。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第4页☆2.1肿瘤相关性贫血分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血临床表现2.肿瘤相关性贫血概述肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第5页2.1肿瘤相关性贫血分级和分类2.1.1按照贫血严重程度分级2.1.2按照肿瘤相关性贫血形成原因进行分类

2.1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）

化疗造成肿瘤相关性贫血

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第6页NCI（g/dl）0正常1轻度2中度3重度4危及生命>1110～118.0～9.96.5～7.9<6.5WHO（g/dl）9.5～10.98.0～9.46.5～7.9<6.5>11>119.1～116.1～9.03.1～6.0<3中国（g/dl）分级肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第7页2.1肿瘤相关性贫血分级和分类2.1.1按照贫血严重程度分级2.1.2按照肿瘤相关性贫血形成原因进行分类

2.1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）

化疗造成肿瘤相关性贫血

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第8页肿瘤相关性贫血（化疗相关）肿瘤细胞红系细胞凋亡肾脏损害放化疗影响内源性EPO减少而引发贫血我是新增内容！返回肿瘤放化疗引发骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第9页肿瘤相关性炎症和铁调素

肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不但能够抑制EPO生成，而且能够抑制储存铁释放和红系祖细胞增殖，尤其是炎症细胞因子造成了铁调素升高。铁调素是一个妨碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白分子，最终止果就是对造血系统贫血反应迟钝。动物试验证实,短期内给予大量铁调素,能快速降低血清铁浓度,长久小剂量补充铁调素能够降低血清铁,加重肿瘤相关性贫血返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第10页肿瘤细胞免疫系统被激活贫血细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)降低降低抑制 EPO生成铁利用

BFU-E（红系爆式集落形成单位）

CFU-E（红系集落形成单位）TNF巨噬细胞吞噬红细胞作用异常红细胞生成非化疗造成肿瘤相关性贫血

返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第11页与营养相关发病机制贫血返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第12页2.1肿瘤相关性贫血分级和分类2.1.1按照贫血严重程度分级2.1.2按照肿瘤相关性贫血形成原因进行分类

2.1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）

化疗造成肿瘤相关性贫血

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第13页从形态学角度

小细胞贫血正常细胞贫血大细胞贫血肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第14页小细胞性贫血缺铁

炎性反应小细胞性贫血红细胞体积小,红细胞平均体积(MCV)<80fl

吸收不足

如胃切除术

失血性铁丢失过多

如子宫、胃肠道或泌尿道出血

其它肿瘤相关性原因

如厌食造成铁摄入不足

肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第15页正常细胞性贫血肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第16页大红细胞性贫血

干扰红细胞前体DNA合成

代谢所必需成份肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第17页☆2.1肿瘤相关性贫血分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血临床表现2.肿瘤相关性贫血概述肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第18页欧洲癌症贫血调查

TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)欧洲癌症贫血调查组(ECAS)年对24个欧洲国家15367例肿瘤患者进行前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包含肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可到达86%。患者接收贫血治疗时Hb平均为9.7g/dL。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第19页

调查结果显示,肿瘤患者贫血患病率为53.7%(Hb<10g/dL,15.2%),其中38.9%患者得到抗贫血治疗(17.4%接收EPO治疗;14.9%接收输血治疗;6.5%接收口服铁剂治疗)。患者开始接收贫血治疗时平均Hb为9.7g/dL。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第20页中国肿瘤贫血调查

回顾分析了自1995年至年在国内15家医院确诊肿瘤患者贫血情况。基线期搜集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗办法、1个月内纠正贫血治疗方式等资料。随访期间搜集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料基础上进行数据统计分析。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第21页

调查初步结果显示,贫血患者百分比为37.3%,其中轻度贫血为21.3%,平均Hb为11g/dL,中度贫血9.3%,平均Hb9g/dL,重度贫血6.6%,平均Hb6g/L。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第22页☆2.1肿瘤相关性贫血分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血临床表现2.肿瘤相关性贫血概述肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第23页2.3肿瘤相关性贫血临床表现肿瘤相关性贫血患病率为10％～40％，而且肿瘤相关性贫血与其它类型贫血是有区分。首先，任何程度贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者EPO水平低。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间反馈调整减弱，在接收化疗患者中这种关系更显著。再次，肿瘤患者可能更轻易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。2.3.1肿瘤相关性贫血与病人生活质量关系2.3.2肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗关系

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第24页肿瘤相关性贫血与缺铁性贫血内源性EPO水平差异肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第25页2.3.1肿瘤相关性贫血与病人生活质量关系

肿瘤相关性贫血与病人生活质量关系亲密。当前多个研究证实，肿瘤相关性贫血和乏力是影响肿瘤患者生活质量（QoL）下降一个主要原因。另首先，多个临床研究也发觉对于已经出现贫血患者，经过治疗贫血改进后病人生活质量也随之改进。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第26页Effectsofepoetinalfaonhematologicparametersandqualityoflifeincancerpatientsreceivingnonplatinumchemotherapy:Resultsofarandomized,double-blind,placebo-controlledtrial。LittlewoodTJ,BajettaE,NortierJW,etal.

线性模拟自我评价量表LASA贫血生命质量测定量表FACT-An健康调查问卷简化版SF-36）采取EPO-α治疗贫血病人组用LASA量表(体力情况，P﹤0.01；日常生活能力，P﹤0.01；总体QoL，P﹤0.01)和FACT-An量表(P﹤0.01)评定时，相对于对照组QoL分数显著提升。SF-36量表评价结果也有类似提升。肿瘤相关性乏力和贫血普遍存在，而且乏力和贫血是相关，并严重影响QoL，这就是为何乏力和贫血治疗已成为癌症治疗主要组成部分。

测定体力情况、日常活动能力和总体QoL

乏力相关性贫血

生活质量中脑力与体力原因

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第27页2.3.2肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗关系

氧分压与肿瘤细胞缺氧不但产生影响肿瘤播散蛋白质组学改变，造成肿瘤恶性进展，还影响各种抗肿瘤治疗效果，从而影响肿瘤患者预后，缺氧诱导蛋白质组和基因组改变，有可能对放射抗拒有显著影响，肿瘤氧分压低于25~30mmHg时，放射敏感性显著下降。乏氧也能够造成肿瘤细胞对化疗药品耐药。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第28页☆1.序言☆2.肿瘤相关性贫血概述☆3.肿瘤相关性贫血治疗☆4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第29页☆3.1输血治疗

☆3.2EPO治疗

☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血治疗现实状况

3.肿瘤相关性贫血治疗返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第30页3.1输血治疗在肿瘤相关性贫血病人血红蛋白水平显著下降至7g/dL或8g/dL之前，标准上不应考虑输血治疗。而当Hb<7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接收EPO治疗严重贫血可考虑输血治疗。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第31页优点缺点起效快过敏危险性可用于EPO无效病人感染危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重输注全血或红细胞主要优点是能够快速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效病人以及较EPO治疗成本低。缺点：1.重复屡次输血时更易引发过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。2.输血存在感染风险。3.尽管输血后血红蛋白水平快速升高，但恶性肿瘤连续存在或含有细胞毒性化疗药品引发患者红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，治疗过程中血红蛋白波动较大，维持时间短。综上，在肿瘤相关性贫血患者血红蛋白水平显著下降至7或8g/dl之前，标准上不应考虑输血治疗。而当Hb<7g/dl或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接收EPO治疗严重贫血患者可考虑输血治疗。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第32页☆3.1输血治疗

☆3.2EPO治疗

☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血治疗现实状况

3.肿瘤相关性贫血治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第33页3.2EPO治疗从90年代开始，促红细胞生成素类药品（ESA）治疗成为治疗肿瘤相关性贫血主要方法。EPO是临床上最惯用也是研究最多ESA类药品优点如前。当前认为，EPO和输血均为治疗肿瘤患者贫血主要伎俩，不过EPO治疗主要目标是降低输血。很多询证医学资料提醒，EPO治疗贫血能改进生活质量，使输血需求下降。年，Bohlius等报道了一项Meta分析，回顾了从1985年至年进行用与不用EPO（或Darb-EPO）对比27个随机对照临床研究，病例总数3287例。结果显示，EPO使用显著降低了输血需求（HR=0.67，95%CI：0.62～0.73），提醒EPO使用使输血需求显著下降。年，他们又更新了EPO治疗肿瘤相关性贫血Meta分析结果，回顾了从1985年至年进行用与不用EPO（或Darb-EPO）对比57个随机对照临床研究，病例总数到达9353例（包含原先3287例）。其中，对42个研究（n=6510）结果显示，EPO使用显著降低了输血需求（HR=0.64)；对Hb<12g/dL患者，22个研究（n=4307）结果显示，Hb改进显著（HR=3.43）；对生存影响42个研究（n=8167）结果显示HR=1.08。提醒EPO显著降低输血需求，对生存无影响。优点缺点治疗符合正常生理大约2/3病人有效生活质量显著改进用药2～4周起效可用于门诊病人在有些地域，可能成本比输血高耐受性好副作用肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第34页☆3.1输血治疗

☆3.2EPO治疗

☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血治疗现实状况

3.肿瘤相关性贫血治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第35页3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人风险与效益关系

3.3.1EPO治疗对病人生存期影响

☆3.3.1.1EPO治疗放疗造成贫血ENHANCE研究☆3.3.1.2EPO预防化疗造成贫血BEST研究☆3.3.1.3重组人红细胞生成刺激素和癌症患者死亡率：一项随机试验荟萃分析☆3.3.1.4达依泊汀α治疗化疗造成贫血患者随机、双盲、抚慰剂对照试验单个患者层面数据汇总分析3.3.2输血与病毒感染问题肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第36页肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第37页重组人红细胞生成刺激素和癌症患者死亡率：一项随机试验荟萃分析

此荟萃分析发表于年5月Lancet杂志上。在纳入53项试验中，总计13933例癌症患者数据进行了分析。分析结果显示1530例患者在活动期研究阶段死亡，总计死亡4993例。红细胞生成刺激类药品增加了活动期研究阶段死亡率[汇总风险比(cHR)：1.17，95%CI：1.06～1.30]和恶化总生存率（HR：1.06，95%CI：1.00～1.12），各试验之间极少有异质性（活动期研究阶段死亡率：I2=0，P=0.87；总生存率：I2=7.1%，P=0.33）。再将10441例化疗患者纳入了其中38项试验中。活动期研究阶段死亡率cHR为1.10（95%CI：0.98～1.24），总生存率cHR为1.04（95%CI：0.97～1.11）。几乎没有证据表明，给予不一样抗癌治疗患者在各试验之间存在差异（相互作用P值为0.42）。但医学界对此荟萃分析临床试验纳入标准存在着很大质疑。其中，只有53％试验有抚慰剂对照；只有30％试验有随机抽样步骤；只有70％试验是已经完成。在纳入全部试验中，有4％试验提前终止，有26％试验还未完成。因为以上临床试验纳入偏差，将会直接造成整个荟萃分析结果出现问题。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第38页达依泊汀α治疗化疗造成贫血患者随机、双盲、抚慰剂对照试验单个患者层面数据汇总分析肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第39页肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第40页肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第41页3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人风险与效益关系

3.3.1EPO治疗对病人生存期影响

☆3.3.1.1EPO治疗放疗造成贫血ENHANCE研究☆3.3.1.2EPO预防化疗造成贫血BEST研究☆3.3.1.3重组人红细胞生成刺激素和癌症患者死亡率：一项随机试验荟萃分析☆3.3.1.4达依泊汀α治疗化疗造成贫血患者随机、双盲、抚慰剂对照试验单个患者层面数据汇总分析3.3.2输血与病毒感染问题肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第42页3.3.2输血与病毒感染问题年美国食品药品监督管理局肿瘤药品顾问委员会（ODAC）为EPO在临床上应用而专门举行会议中指出，近20年来，因为对于血液检验技术改进，美国因输血造成病毒感染（主要为艾滋病病毒感染）显著下降，相比之下，过分地应用EPO来预防贫血出现可能造成病人生存期缩短。所以，美国ODAC指出，EPO应主要用于降低肿瘤化疗引发贫血，并严格控制EPO预防性使用。☆而当前中国情况则有所不一样，输血造成病毒感染，主要是病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎病毒，这一情况应该值得关注。丙型病毒性肝炎最常见传输路径是输血、血浆或血制品等，80%～90%输血后肝炎为丙型肝炎。接收过输血、血液透析、器官移植、非一次性注射器和未经严格消毒五官科器械、各种内镜等都是丙型肝炎高危人群。在年中国病毒性肝炎防治基金会主办“中国丙型病毒性肝炎防治论坛”上提到，据1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国普通人群抗-HCV阳性率为3.2％，约有3800万人感染丙型肝炎病毒。从中国卫生部全国法定汇报传染病疫情统计也显示，我国丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势。所以教授组认为，在权衡肿瘤生长和输血造成病毒性肝炎风险方面，作为治疗肿瘤相关性贫血主要伎俩，在中国EPO使用推荐等级应比欧美国家要高。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第43页☆3.1输血治疗

☆3.2EPO治疗

☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血治疗现实状况

3.肿瘤相关性贫血治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第44页3.4国内肿瘤相关性贫血治疗现实状况

当前，中国肿瘤相关性贫血治疗情况非常不乐观。依据中国贫血调查汇报结果显示（表），大部分病人未得到治疗，接收纠正贫血治疗患者仅出现在Hb﹤8g/dL人群中。在多例患者中，贫血患者为757例，其中曾经因为肿瘤相关性贫血接收输注红细胞悬液患者82例（10.83%），而能够查找到统计接收过EPO治疗患者仅12例(1.59%)。肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第45页表8肿瘤相关性贫血治疗情况

贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗n百分比（％）n百分比（％）n百分比（％）n百分比（％）轻度贫血00000043457.33中度贫血00000018924.97重度贫血121.598210.8300405.28累计121.598210.830066387.58肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第46页治疗情况肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第47页3.4国内肿瘤相关性贫血治疗现实状况3.4.1重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血Ⅲ期临床研究3.4.2重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血IV期临床研究3.4.3重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血剂量研究3.4.4生活质量研究我是新增内容！我是新增内容！返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第48页非随机研究随机对照研究单纯化疗组肿瘤相关性贫血病人给予EPO治疗比较治疗前、后Hb改变情况，病人Hb水平↑化疗联合EPO组联合组病人Hb水平↑重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血Ⅲ期临床研究给予EPO治疗不给予EPO治疗返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第49页肿瘤相关贫血化疗肿瘤手术肿瘤相关营养不良肿瘤本身消化系肿瘤妇科肿瘤血液系肿瘤泌尿系肿瘤肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第50页全部研究都将Hb值作为疗效评价主要指标，还有7项研究同时考查了Hct，并有9项研究考查了输血需求。生活质量评分在7项研究中作为疗效评价指标出现，是表达该范围学术和国际接轨一个改变。铁剂协同EPO使用能够提升Hb反应率。返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第51页重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血剂量研究FDA①起始量150IU/kg，H，每七天3次。如治疗4周后无效，可增加至300IU/kg，H，每七天3次。②40000IU，H，每七天1次。日本

36000IU，H，每七天1次。我国在治疗8周内，EPO（36000IU）每七天1次纠正贫血总有效率与常规剂量（10000IU）每七天3次作用相当。返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第52页生活质量研究

相关EPO治疗肿瘤相关性贫血后对病人生活质量影响问题，国内报道临床研究不多。温福刚等曾汇报一项前瞻性对照研究，43例晚期肺癌患者随机分为单纯化疗组和化疗同时加EPO（10000IU）组，EPO每七天3次，连用4～8周。结果联合EPO组治疗后KPS评分和QoL显著改进（P<0.05）。李睿等曾汇报一项前瞻性非随机对照研究，121例肿瘤贫血患者使用EPOα治疗，以FACT-An评价贫血相关生活质量，结果显示治疗后FACT-An评分较治疗前增高，线性回归分析显示EPOα治疗前后Hb改变与FACT-An改进显著相关。返回肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第53页4.1指南1——肿瘤相关性贫血诊疗以及病情评定

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第54页4.2指南2——肿瘤相关性贫血（非化疗相关）治疗

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第55页

4.3指南3——肿瘤化疗相关性贫血治疗

肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第56页4.4指南4肿瘤患者输血相关适应症肿瘤相关性贫血临床实践指南解读第57页4.5指南5——输血和EPO治疗所致血栓预防应用EPO治疗肿瘤贫血时，普通Hb上升至12g/dL时能够停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成高危人群，见指南5，应采取低分子肝素治疗，每日～4000IU，可每日1次，也可1日2次。普通应用1～2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药品。亦能够用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深静脉血栓。血栓形成风险评定，以作对应预防*血栓栓塞史*遗传变异*血液高凝状态*化疗前血小板计数升高*高血压*类固醇*长久制动*近期手术*多发性骨髓瘤一些治疗*激素类药品等。肿瘤相关性贫血临床实践