新山地明及术后疗效卓越

疗效卓越经典之选关注移植术后新发糖尿病患者新山地明®李先生，51岁肾移植术后一年患者，移植术后新发糖尿病:空腹血糖7.8mmol/L，餐后血糖13.6mmol/L，HbA1c8.5BMI27我希望移植后恢复顺利，能跟家人一起生活得更长久医生建议使用移植术后并发症少，长期存活好的以CsA为基础的免疫抑制治疗方案。目录123移植后新发糖尿病对移植患者的影响新山地明®是保证移植患者卓越疗效的CNI新山地明®血液浓度监测推荐移植术后NODMKidneyDisease:ImprovingGlobales(KDIGO)TransplantWorkGroup.AmJTransplant.2009Nov;9Suppl3:S1-155中华医学会.临床诊疗指南（器官移植学分册）.北京:人民卫生出版社,2010:P220，P220，241移植后新发糖尿病

(NODM，New-onsetdiabetesaftertransplantation)是指移植术后首次发展为糖尿病，并达到WHO或ADA目前关于糖尿病的诊断标准。2009年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南定义1我国移植相关临床诊疗指南2目前,移植后新发现糖尿病的定义和诊断基于WHO推荐的糖尿病和糖耐量异常定义各器官移植NODM的发病率Phuong-ThuTPham,etal.Diabetes,MetabolicSyndromeandObesity:TargetsandTherapy.2011;4:175-186.肾移植受者4-25%肝移植受者2.5-25%心脏移植受者4-40%肺移植受者30-35%移植术后NODM发生率高，且随时间推移发病比例升高XuY,etal,DiabetesResClinPract.2011:92(1):11-8中国肾移植患者NODM累积发生率（n=887）移植时间肝移植受者术后NODM发生率

高达20%左右NODM=新发糖尿病，在各研究中其诊断标准分别为:Navasaetal：间隔的3次空腹血糖>8.0mmol/L，且需要胰岛素或口服降糖药物治疗；Marronetal：移植7天以后，间隔的2次空腹血糖>7.0mmol/L；Baidetal：需要长期胰岛素或口服降糖药物治疗的持续高血糖；AlDosaryetal：移植6个月后超过1次随机血糖≥10.0mmol/L,，且需要胰岛素或口服降糖药物治疗，或需要饮食控制；Tuecheetal：超过2次检测空腹血糖>7.0mmol/L，或随机血糖>11.1mmol/L；傅斌生等：2次空腹血糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查的2h血糖≥11.1mmol/L。NODM发生率评价移植后时间：*平均59个月时；**1年时；†时间未报告；‡平均43个月时；患者百分率（%）Baidetal2(n=111)Navasaetal3(n=102)Marronetal4(n=52)AlDosaryetal5(n=164)Tuecheetal6(n=143)*****‡†傅斌生等7(n=232)中国肝移植受者†20%一项综述1回顾性报告了5项肝移植相关研究中NODM发生率，平均发生率在20%左右。另外一项中国人群中的回顾性研究7结果发现，中国肝移植受者术后NODM发生率为26.7%。1.MarchettiP.LiverTranspl.2005;11(6):612-620.2.BaidS,etal.Transplanta-tion2001;72:1066-1072.3.NavasaM,etal.JHepatol.1996;25:64-71.4.MarroniCA,etal.TransplantProc1999;31:3046.5.AlDosaryAA,etal.LiverTransplant2002;8:356-361.6.TuecheSG.TransplantProc2003;35:1466-1468.7.傅斌生等.中华器官移植杂志.2011;32(04):221-223.7NODM危害一：

显著增加排斥反应、感染、心血管疾病的发生率SirajES,etal.TransplantProc.2010;42(5):1685-9美国一项对1996-1998年217例肾移植患者进行回顾性病例对照研究发生率(%)P=0.018P=0.033P=0.036排斥反应心血管疾病感染NODM危害二：

明显影响移植肾功能，降低移植物长期存活率WyzgałJ,etal.AnnTransplant.2007;12(2):26-9KuoHT,etal.AmJKidneyDis.2010;56(6):1127-1139一项来自波兰对206例肾移植患者研究1OPTN/UNOS数据库分析结果2（2004-2007年）P<0.05术后3年血清肌酐值（mg/dl)移植肾存活率（%）*组间比较P<0.001*未发生急性排斥反应的稳定患者中移植肾存活率肾移植术后时间（月）无糖尿病(n=20,946)NODM(n=2,104)移植前糖尿病(n=10,730)1.CosioFG,KidneyInt.2002;62(4):1440-6.2.XuX,LingQ,etal.HepatobiliaryPancreatDisInt.2008;7(5):465-70.中国一项肝移植研究：比较165例肝移植后糖尿病患者和非糖尿病患者生存率2美国一项1811例(1983-1998年)肾移植受者中，移植后糖尿病患者的心血管风险概况和糖尿病对患者生存率影响的研究1NODM危害三：

影响器官移植受者的长期存活移植(年)肝移植受者累积存活率(%)无移植后糖尿病(n=125)有移植后糖尿病(n=40)P=0.029随访(月)肾移植受者存活移植后糖尿病(n=293)无糖尿病(n=1186)移植前有糖尿病(n=332)P<0.0001(移植前糖尿病vs.无糖尿病)P=0.04(移植后糖尿病vs.无糖尿病)USRDS数据库分析：

NODM增加移植物功能丧失风险达63%，增加患者死亡风险达87%.KasiskeBL,etal.AmJTransplant,2003;3:178-1851996-2000年移植前无糖尿病的11659例首次肾移植患者的数据进行分析NODM是影响肾移植患者生存率和移植物存活率的独立危险因素1.000.51.502.002.50移植物死亡(移植物失功)死亡截尾的移植物失功患者死亡P<0.00011.63(1.46-1.84)1.46(1.25-1.70)1.87(1.60-2.18)P<0.0001P<0.0001风险增高风险降低NODM对移植物失功能和患者死亡的相对危险度[RR(95%CI)]目录123移植后新发糖尿病对移植患者的影响新山地明®是保证移植患者卓越疗效的CNI新山地明®血药浓度监测推荐如何合理选择免疫抑制剂基础保证指南推荐长存获益123有效预防糖尿病对移植患者长期存活的影响大量证据表明:皮质类固醇、他克莫司（FK）增加NODM发生率他克莫司导致胰岛素分泌障碍他克莫司+皮质类固醇导致胰岛素抵抗Montorietal.DiabetesCare2002;25:583EliasDavid-Netoetal.Transplantation.2007Jul15;84(1):50-5BootsJMetal.JAmSocNephrol.2002;13(1):221-7.合成胰腺β细胞胰岛素分泌效应外周组织胰岛素抵抗葡萄糖敏感性异常糖尿病他克莫司他克莫司+皮质类固醇肾移植术后NODM的发生机制：

胰岛素分泌不足+胰岛素抵抗

他克莫司显著减少胰岛素分泌FiillerG,etal.NephrolDialTransplant,2000,15(6):867-71德国一项29例儿童肾移植患者，使用不同免疫抑制剂对胰岛素I相分泌的影响研究表明：环孢素组胰岛素分泌量明显高于他克莫司组P=0.034

他克莫司显著增加外周胰岛素抵抗16WyzgałJ,etal.AnnTransplant.2007;12(2):26-9.*HOMA=22.5胰岛素水平(μU/Ml)x血糖水平(mmol/L)外周胰岛素抵抗(HOMA*)P<0.055.758.77一项对206例肾移植患者观察结果表明，肾移植后发生NODM患者中，他克莫司治疗组的外周胰岛素抵抗程度显著高于环孢素组他克莫司显著增加肾移植后新发糖尿病发生风险1.VincentiF,etal.AmJTransplants.2007;7:1506-14.2.OpelzG,etal.Transplantion.2009;87(6):795-802.3.GnattaD,etal.TransplantProc.2010;42(2):475-8.发生NODM或空腹血糖受损患者比例(%)n=336n=346n=3439n=2679n=221n=171VincentiF1OpelzG2GnattaD3P=0.046P<0.001P=0.003新山地明®治疗，可显著改善使用他克莫司

NODM患者的糖代谢异常GhisdalL,etal.TransplInt.2008Feb;21(2):146-51.一项来自比利时对1997-2005年54例肾移植后NODM患者进行回顾性研究，将他克莫司转换为环孢素后1年后，空腹血糖浓度和HbA1c水平显著改善转换为环孢素组继续使用他克莫司组*P=0.035*P<0.0001*组内与基线相比平均HbA1c变化值(mg/dL)P=0.007移植后NODM转用新山地明®，不影响急排和移植肾功能一项来自比利时对1997-2005年54例肾移植后NODM患者进行回顾性研究，将他克莫司转换为环孢素1年后，急性排斥反应发生率明显低于持续使用他克莫司组，且对移植肾功能无影响急排反应发生率(%）n=34n=20肌酐清除率(ml/min）GhisdalLetal.TransplInt.2008Feb;21(2):146-51.56±1660±20P=NS19如何合理选择免疫抑制剂基础保证指南推荐长存获益123有效预防糖尿病对移植患者长期存活的影响国内外权威指南指出：

糖尿病或糖尿病高危人群应首选环孢素(CsA)1.中华医学会.临床诊疗指南(器官移植学分册).北京:人民卫生出版社.2010:P2412.WilkinsonA,etal.ClinTransplant.2005Jun;19(3):291-83.KasiskeBL,etal.KidneyInt.2010Feb;77(4):299-3115.TheCARIGuidelines-CaringforAustralasianswithRenalImpairment.DraftforMarch2011DNTMeeting中华医学会对肾移植中CNI的选择给出明确建议：确诊为NODM的受者，或具有糖尿病高危因素和与免疫抑制治疗有关糖代谢异常的受者，基础CNI需首先考虑环孢素。——中华医学会.临床诊疗指南(器官移植学分册),2010其他各国相关指南评价与建议美国移植术后NODM国际共识指南(2004)2发生高血糖时，应考虑用环孢素替换他克莫司KDIGO肾移植临床实践指南(2009)3如果发生NODM,环孢素替换他克莫司为其解决方案之一欧洲泌尿外科协会(EAU)肾移植指南(2009)4他克莫司可导致糖尿病，转换为其他CNI类药物可减少糖尿病等副作用CARI澳大利亚肾脏指南(2011)5他克莫司导致NODM风险较环孢素高如何合理选择免疫抑制剂基础保证指南推荐长存获益123有效预防糖尿病对移植患者长期存活的影响AZA时代（2005年之前1

）新山地明®抗急排疗效与他克莫司相当1.WebsterA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Oct19;(4):CD003961治疗方案：CNI+AZA+PredP=0.001P=0.001P=0.001治疗方案：CNI+MPA+PredP=NSP=NSP=0.065P=0.756MPA时代（2005年之后2-4）Abou-JaoudeMM,etal.TransplantProc.2005Sep;37(7):3025-8OpelzG,etal.Transplantion.2009;87(6):795-802.AlghamdiS,etal.ExpClinTransplant.2011Jun;9(3):170-4一项对16个国家、59个移植中心肾移植患者进行国际性、随机研究(DIRECT研究)结果表明，移植后6月，环孢素A组重度急性排斥反应*患者比例为3%低于他克莫司组的25%（ITT人群）重度急性排斥反应的比例(%)(n=336)(n=346)*重度急性排斥反应,Banff分级>IIB级VincentiFetal.AmJTransplant.2007Jun;7(6):1506-14.DIRECT研究显示：新山地明®重度急排发生率低于他克莫司多项USRDS大型回顾性临床研究显示：

相对于他克莫司，新山地明®显著降低移植物丢失风险1.Goldfarb-RumyantzevAS,etal.ClinJAmSocNephrol,2006;1:563-5742.BunnapradistS,etal.Transplantation,2003;76(1):10-15研究1：对1995-1999年间USRDS和UNOS数据库中31,012例同种异体肾移植患者数据进行分析，其中环孢素-MMF-激素（PCM）组患者17108例，他克莫司-MMF-激素（PTM）组患者7225例。研究2：对1998-1999年间USRDS数据库中7079例活体肾移植患者数据进行分析，其中环孢素-MMF组4,686例，他克莫司-MMF组2,393例。HR（95%CI）Goldfarb-RumyantzevAS,20061BunnapradistS,200321.000.81.201.401.60尸体肾移植+活体肾移植(n=31012)活体肾移植(n=8924)活体肾移植(n=7079)P<0.051.08(1.01-1.15)1.22(1.06-1.41)1.28(1.09-1.49)P<0.01P=0.002他克莫司风险更高新山地明风险更高OPTN/UNOS数据分析显示：

新山地明®能够保证移植物的长期存活BunnapradistS,etal.Transplantation,2003;76(1):10-15BunnapradistS,TakemotoSK.TransplantationProceddings,2003;35:2407-2408BunnapradistS,PengA,FukamiS,etal.AmJTransplant,2005;5(s11):251对1998-1999年OPTN/UNOS数据库中活体肾移植患者的数据进行分析移植物存活率(%)P=0.0006P=0.0006P<0.001123新山地明®移植物存活率显著高于他克莫司移植物存活率(%)移植后时间(年)1.000.750.500.250.000123456新山地明®+MMF+激素(n=17108)Goldfarb-RumyantzevAS,etal.ClinJAmSocNephrol,2006;1:563-574对1995-1999年USRDS和UNOS所有同种异体肾移植患者数据进行分析，随访至2000年12月31日年研究结果表明：新山地明®组患者移植物长期存活率显著高于他克莫司组他克莫司+MMF+激素(n=7225)Logrank检验，P<0.00127USRDS数据库分析：

新山地明®较他克莫司可显著增加移植患者的长期生存BurroughsTE,etal.Transplant.2007:43(8):1027-34USRDS数据库分析：21,489例肾移植患者在移植后30天使用CsA(n=1,5587)或他克莫司(n=5,602)无糖尿病生存概率CsA他克莫司移植后时间（天）P<0.001一项台湾回顾性、对照研究显示：

环孢素A+Myfortic方案，移植受者5-15年存活率可达90%LeePC,etal.TransplantProc.2012Jan;44(1):137-9台湾一项回顾性、对照研究：298例肾移植术后受者使用环孢素A和他克莫司为主的免疫抑制剂方案之间受者存活率的比较移植受者存活率(%)5年10年15年他克莫司+Myfortic(n=59)他克莫司+Cellcept(n=139)环孢素A+Myfortic(n=47)环孢素A+Cellcept(n=53)移植后(年)国内研究显示：

以CsA为基础的三联免疫抑制方案有利人/肾的长期存活田谱训,等.中华器官移植杂志.2011;32(4):201-204对1979-2010年间肾移植受者3102例(尸体供肾2839例，活体亲属供肾263例)进行疗效和不良反应的回顾性分析，随访时间为术后3个月-31年近15年来的总体移植效果：人／肾1、5、10年存活率分别为96.5%／93.2%、88.6%／81.6%和75.7％／71.3％人/肾存活率（%）人肾新山地明®(环孢素A)迄今仍是

保证肾移植患者长期存活的CNI类基石药物ANZDATARegistry.2011..au/anzdata/AnzdataReport/33rdReport/Ch0ANZADATregistry2011报告指出:2003-2010年新西兰尸体供肾移植患者中初始治疗使用环孢素A患者比例明显高于使用他克莫司比例，其中2010年71%患者使用环孢素A，29%患者使用他克莫司患者比例(%)29目录123糖尿病及糖尿病高危对移植患者的影响新山地明®是保证移植患者卓越疗效的CNI新山地明®血药浓度监测推荐新山地明®C2血药浓度与疗效密切相关NashanB,etal.TransplInt.2005Jul;18(7):768-78肝移植受者给予环孢素1mg/kg/天，第1周C2值30-60ng/ml；1个月C2值为140ng/ml；2个月C2值为190ng/ml；吸收随时间稳定增加，约2个月达坪值C0C2C4C6C8C10C12CsA浓度(ng/ml)CsA在正常人群中的药物吸收模式钙神经蛋白(calcineurine)给药后2小时抑制程度最大，与血中CsA的最高浓度出现时间相符合白细胞介素-2(IL-2)抑制是判断钙神经蛋白抑制程度的敏感指标，在吸收正常受者中服药后2小时CD4+淋巴细胞表达IL-2最低新山地明®血药浓度监测——推荐C2监测C2监测方法最佳采样时间：用药后2h±15min，误差可减少至10%以内新移植受者C2监测：经常（每周数次）维持期受者C2监测：至少每年一次中华医学会.临床诊疗指南（器官移植学分册）.北京:人民卫生出版社,2010:P251KimKH,etal.TransplantProc.2006Nov;38(9):2971-3AUC:曲线下面积

大量研究证实，传统上用于环孢素用量的谷浓度(C0)与AUC0-4的相关性差，与药物毒副作用关系密切，与C0相比，C2与药物疗效及AUC0-4密切相关，是移植术后评价临床预后更为精确有效而敏感的随访指标。与C0监测相比较，C2监测有效降低肝移植患者

中-重度急性排异的发生率LevyG,BurraP,CavallariA,etal.Transplantation2002;73:953–959一项前瞻性、随机、开放、平行对照研究，C2监测组148例肝移植患者，C0监测组158例患者中-重度急性排异的发生率（%）经活检证实为急性排异的发生率（%）组间比较：P=0.013个月时，经活检证实为急性排异的发生率3个月时，组织学诊断为中--重度急性排异占活检证实为急性排异事件的比例C2监测C0监测C0监测C2监测新山地明®(C2)较他克莫司(C0)治疗成本低ShenoyS,etal.LiverTranspl.2008Feb;14(2):173-802002-2004年，单中心、前瞻性、随机研究：60例肝移植受者，分别给予环孢素(C2：600-1200ng/ml)或他克莫司(C0：6-10ng/ml)+泼尼松，移植后12个月药物治疗成本比较CNIs药物治疗成本＄P=0.001新山地明在肾移植中的使用方法常用联合方案CsA+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)CsA+硫唑嘌呤(Aza)+PredCsA十咪唑立宾+PredCsA+西罗莫司(SRL)+Pred中华医学会器官移植学分会,等.“环孢素A在肾移