遗传性癌症综合征的基因检测与遗传咨询

遗传性癌症综合征的基因检测与遗传咨询我得这种病的几率有多大?有什么方法我可以用来防止这种疾病?我应该做一个基因检测吗?我该如何理解检测结果?我的孩子们有风险吗?那我的亲戚呢?我该如何治疗？Quilt,Jo

Rice单基因疾病

外伤遗传因素和环境因素在疾病中的作用多因子疾病易感基因健康/疾病

=

基因+环境因素+生活方式基因环境血友病大肠癌老年痴呆中风心血管疾病肺癌交通意外侏儒乳腺癌糖尿病皮肤癌饥荒、战乱脆骨病哮喘传染病癌症基因组异常的疾病治疗癌症的挑战:每个肿瘤都是不一样的每个癌症患者也是不一样的肿瘤的发展过程发生突变的肿瘤细胞成恶性肿瘤大约需10年的时间正常初始轻度异常中度异常严重异常原位病变侵润性癌症子宫颈乳腺结肠前列腺肺(吸烟者)食管膀胱头颈皮肤(黑色素瘤)6-10

years5-10

years6-10

years14-18

years5-20years20

years20-40

pack-years5-15

years3-15

years20

years~9-13

years~3-4

years4-10

years30-40

years6-8

years>10

years<5

years>10

yearsKnudsen的

“二次打击”

假说AlfredGKnudson1971Acquisitionofsomaticmutationsincancer

genomes体细胞基因突变累计诱发肿瘤Thecancergenome.MichaelR.Stratton,etal.Nature.2009April9;458(7239):

719.Genetics/Genomicsof

CancerCancerGene

2(tumorsup)Gene

3(DNArepair)Gene4(telomerase)DietsexEnvironment(Rad,

Chem,Infec,PollutGene

1(onc)SusceptibilitygenesAgeSusceptibilitygenesDrugSusceptibility

StressgenesSusceptibilitygenesSusceptibilitygenes遗传性癌症的比例乳腺癌5-7%结肠癌5-7%卵巢癌15-20%输卵管癌30%子宫内膜癌5%肾癌3-5%由遗传因素增加癌症的风险>

100单基因和染色体疾病的特征教学内容要点识别个人病史、家族史和病理学中提示可能罹患遗传癌症病的线索回顾一些高外显度的遗传性癌症综合征回顾常见的相关遗传咨询问题资料来源美国遗传咨询师协会实践指南()美国医学遗传学与基因组学学院实践指南()美国临床肿瘤学会美国癌症联盟(NCCN)临床实践指南基因综述/基因检测网站()参考书目PracticalGeneticCounselling7thEdition,PeterS.HarperThompson&ThompsonGeneticsinMedicine,

8e,RobertL.NussbaumMDFACP

FACMG牛津案头参考手册－临床遗传学转诊指征指南美国医学遗传学与基因组学学院和美国遗传咨询师协会实践指南：癌症易感性风险评估的转诊指征GeneticsinMedicine2015

Jan;17(1):70-87.doi:

10.1038/gim.2014.147.HampelH,BennettRL,BuchananA,PearlmanR,Wiesner

GLASCO美国临床肿瘤学会更新声明:

癌症易感性的遗传学与基因组学检测JournalofClinical

OncologyOnlineAugust31,

2015MERobson,ARBradbury,BArun,SMDomchek,JMFord,HLHampel,SMLipkin,SSyngal,DSWollins,NM

Lindor11/20/201558004570230199061可以进行基因诊断的疾病可以进行基因诊断的疾病种类D:\ZJU\Hospital\Clinic\Disordersthatcanbegene

tested1-translated12605.doc行为异常Behavior

Disorder血液Blood肿瘤Cancer结缔组织Connective

Tissue颌面部Craniofacial牙齿Dental耳Ear

内分泌Endocrine眼Eye胃肠Gastrointestinal泌尿Genitourinary发育Growth耳聋Hearing

Loss/Deafne心脏Heart免疫Immune四肢Limb

Malformation肝Liver代谢Metabolic线粒体Mitochondrial早衰Premature

Aging肺Pulmonary肾Renal骨胳Skeletal皮肤毛发指甲Skin/Hair/Nails血管Vascular神经NeurologicCourtesyfromEricGreen,Director,

NHGRI基因检测是复杂的不仅仅是一项简单的唾液或血液测试！多个基因体细胞与生殖细胞临床意义未明的基因变异

(VUS

or

VOUS)基因检测是复杂的不仅仅是一项简单的唾液或血液测试！多个实验室提供，并非全相同测试成本测试方法提供结果的速度VUS评定检测最有可能是阳性结果的个体（患病者）全家都成了“病人”除了基因测试的其他选择可能只有一次机会来测试某个体基因检测是复杂的进行遗传学检测需要至少两次遗传咨询检测前的遗传咨询（知情同意）检测目的：为何要做这项检测／筛查？适应症：临床指征发病风险／再发风险：

检测前基本原理：科学背景、有无遗传异质性、外显度其他选择：敏感性和特异性（假阴性率和假阳性率）检测范围：报告时间：检测后的遗传咨询结果解读：阳性、阴性、临床意义不明的解读，意外发现的报告发病风险／再发风险：

检测后临床干预指导：遗传隐私基因检测必须结合家族史解读并不是所有的突变都能被检测到可能为拟表型也许仅依据家族史就启动筛查或预防性手术假如病人只有一次机会可进行遗传咨询，更倾向于在检测之前进行结合家族史解读检测结果检测结果是阳性的几率有多大？有很高的起始阈值吗?如果是这样，当心测试结果可能是假阴性。“遗传咨询提供了人体外新的、客观的和科学知识，但它搅动了人体内老的、主观的和非理性知识中涉及关于家庭和疾病之间的关联中个人痛苦、愤怒和困惑方面。”AndreeLehmann

(1997)常见的遗传咨询问题父母负罪感癌症筛查不符合忧虑癌症不与亲属分享测试结果悲伤，羞愧，悔恨自我意识的改变–

“癌症的高危人群”癌症遗传咨询和检测的目的决定癌症筛查的起始年龄考虑更深入的筛查鼓励选择健康的生活方式指导靶向治疗与防癌化疗考虑预摘除/预防性手术推进知情选择和应对疾病的咨询–增强力量，解惑，减轻压力风险感知风险定量比例百分比比率风险率群体风险比较Hallowelletal.,

1997哪个是“较高风险”？1.3/10,000

相比较于总人口的1/10,000或者高于平均水平30%提供风险信息询问病人的先入为主的想法吗？询问--这个信息对你意味着什么？你在期待什么？消除个人偏见ASCO癌症风险认知BreastCa,

52BreastCa,

48没什么好担心的我该切除我的乳房吗?Anne,

35Gail,

32客户端因素和风险感知应对性格–

探求者,

逃避者,依赖他人决策者,

最小化者感知“负担”性别差异文化差异宗教差异分析矩阵病理家族史健康&人口统计基因检测标准化命名JGenetCouns.2008

Oct;17(5):424-33.标准化的人类谱系命名法：更新和评估美国遗传咨询协会的建议BennettRL,FrenchKS,RestaRG,Doyle

DL家系图BennettRLetal.AmericanJournalofHumanGenetics,

1995突变基因携带者有症状的患者个人审阅/记录审定*yousiblingschildrennieces&

nephewsparentsgrand-parentsgrand-parentsaunts

&uncles想学会画系谱图，请参照/consumer/ASCO大多数的癌症易感基因具有不完全外显率正常可能携带者携带者,

患有癌症其他散发癌症*外显率通常是不完全的*似乎跳过了一些世代*个体遗传了癌症易感基因而不是癌症理想情况下，从患病者开始测试Ifamutationisfoundinanaffectedperson,testingwillbemoreinformativeforotherfamily

membersASCOColonCa,

42ColonCa,

38d.45ColonCa,

45Person

seekingcounseling(consultand)Testfirst,ifpossible(proband)家系图上2代和下2代了解非血缘亲属造成的风险同样也要了解无癌症的亲属爷爷奶奶外公外婆的种族古老的制图者会标记险恶的水流，“此地有毒蛇”作为探险的警示标记Adato,LifeMagazine,

1995潜在的职业环境/毒素家族史的标志在成对器官肿瘤年轻时代的癌症绝经前乳腺癌结直肠癌< 50

y子宫内膜癌<

60

y前列腺癌<

60

y儿童癌症考虑有遗传性克劳斯模型和乳腺癌风险母亲患病年龄30-3940-4950-5960-6970-79女儿风险

29岁0.5%0.3%0.2%0.2%0.1%494.4%3.2%2.3%1.8%1.5%7917%13%11%10%9%母亲&姨妈患病年龄女儿风险

29岁1.8%1.4%0.9%0.4%0.2%4915%12%7.5%4%2.3%7944%35%25%15%11%多原发癌异时性同步性不寻常的皮肤表现多个（3

+）近亲属在同一方的家庭家族史的标志家族史中危险信号罕见肿瘤男性乳腺癌非吸烟者肺癌肉瘤肾上腺皮质<18possible

TP53/Li-Fraumeni副神经节瘤、嗜铬细胞瘤>25%

遗传性Bennett,2010PracticalGuidetoGeneticFamily

History危险信号肿瘤簇

Clusters

of

cancers乳腺-卵巢

(e.g.,

BRCA1/BRCA2)结肠-子宫内膜

(Lynch)乳腺-胰腺

(BRCA1/BRCA2,

others)Bennett,2010PracticalGuidetoGeneticFamily

History靶向医学系统

Targeted

Medical

Systems眼肿瘤/失明皮肤病变或胎记肿块智力残疾畸形特征–

巨头畸形(>98

％)多发性错构瘤综合征双等位基因林奇综合征事件：曾被誉为“胆大包天”第一人，集团拥有航空、乳业和置业投资三大板块，总资产35亿元的均瑶集团董事长王均瑶，因患肠癌医治无效，不幸于2004年11月7日晚在上海逝世，年仅38岁。…

…十届全国政协委员、中华全国青联常委、全国工商联执委、中国光彩事业促进会常务理事、中国青年企业家协会常务理事、中国志愿者协会常务理事、上海市浙江商会会长…

…。…

…他的英年早逝在引起普遍同情和惋惜的同时，也再次给社会各阶层“以命换钱”人士敲响了警钟。和很多企业家一样，王均瑶的事业成就是以过度操劳、透支健康为代价的。而“工作方式病”正严重威胁着企业家和其他社会阶层的人士。结直肠癌（CRC）遗传转诊符合阿姆斯特丹标准的个体任何大肠癌或子宫内膜癌

发病年龄<502

Lynch

相关癌症–

包括同步/异时性结直肠癌Signet-ringcellCRC

<45结肠腺瘤>10结直肠癌与微卫星不稳定性（MSI）<60y阿姆斯特丹标准下列所有情况：3个患结直肠癌的亲戚2代（至少）连续1

位小于50岁的确诊CRC的亲戚其中1位必须与其他两位均为直系至亲FAP

(家族性腺瘤性息肉病)

除外Bethesda修订准则CRC

诊断年龄小于50岁存在的同步或异时性结直肠癌（HNPCC相关肿瘤或其他大肠癌、子宫内膜、卵巢、胃、胰腺、输尿管、肾盂、胆道、脑肿瘤胶质母细胞瘤）CRCwithMSI-highinindividual

<60与HNPCC相关肿瘤中的一个或多个第一级亲属CRC

确诊，这个人小于50岁CRC确诊在两个或两个以上的第一或第二级亲属，可以是任何年龄Lynch

综合征(HNPCC

/遗传性非息肉性结肠癌)错配修复基因–

MLH1 ~60%–

MSH2 ~38%–

MSH6 <2%–

PMS2 <1%–

TACSTD1/EPCAM5%结直肠癌/子宫内膜癌结肠/子宫内膜肿瘤微卫星不稳定性只有10%的MSI-H肿瘤测到MMR基因突变通过免疫组织化学染色缺失–

肿瘤筛查通用林奇-结肠癌平均结肠癌发年龄约为44岁风险：男性80%例，女性40%例（按基因变化）病理近端黏液性图章戒指或多孔组织二倍体肿瘤（流式细胞仪）肿瘤浸润淋巴细胞通过免疫组织化学染色缺失家族性腺瘤性息肉病（APC）5q

的抑癌基因5’端减毒突变;

FAP

3’>

100FAP腺瘤，–

衰减APC

5-10个（通常扁平）39岁的CRC风险为~

100%

FAP；~80%的

AFAP年龄50岁其他FAP癌症病：壶腹周围癌，甲状腺乳头状

ca（cribiform桑椹变种），脑肿瘤（髓母细胞瘤），小肠肿瘤（4-12%）硬纤维瘤骨瘤大于10的腺瘤性息肉：APC测试CHRPEanimal

footprints先天性视网膜色素上皮增生MYHPolyposis

(MUTYH)常染色体隐性遗传20-500

息肉泛结肠癌/息肉息肉发病于40-50年龄层平均年龄50（类似于癌症~

AFAP）结肠癌的终生风险~

80%其他癌症？校对聚合酶相关息肉病（PPAP）POLD1,

POLE10-100

腺瘤大肠癌风险增加，但又有多高？子宫内膜癌风险类似的表型Lynch综合征幼年性息肉病综合征SMAD4

(20%) BMPR1A

(20%)胃肠道少年型错构瘤性息肉通常>5优势基质、扩张囊性腺体和缺乏平滑肌核的组织学表现SMAD4也可以有HHT的症状（遗传性出血性毛细血管扩张症）Juvenile

polyp遗传性乳腺癌BRCA1&

BRCA2遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC

）大多数遗传性乳腺癌–

散发的男性乳腺癌，7-14

%可能突变至少15%的卵巢/输卵管/原发性腹膜癌–

不管是否有家族史基因检测：BRCA1突变阳性->

患病风险

87％！－>

卵巢癌

50%！应对健康管理：－预防性乳腺切除->

患病风险

<5％！－预防性卵巢和输卵管切除->

排除患病风险

！美国影星安吉丽娜·朱莉预防性乳腺切除遗传性乳腺癌卵巢癌(HBOC)BRCA1和BRCA2有超过1000个基因突变始祖突变德系犹太人BRCA1187delAG,5385insC;BRCA26174

delT冰岛荷兰基因测序可检出大部分–

~5-10%

基因重排BRCA1突变携带者至70岁，乳腺癌风险45~85

%，男性~

2-4%至70岁，卵巢癌风险

20-45%三阴性乳腺癌

(11-28%mut

+)最常见为髓性ER-/PR-高核分级Her2/neu-不太可能观察DCIS本身或与浸润性癌相关基底样细胞型芯片P53过表达卵巢癌上皮大多为高分级、浆液性无边缘非粘液性预防性切除

BSO:10%隐匿性输卵管/卵巢癌BRCA2乳腺癌风险50-85%，男7%没有典型的表型ER/PR

谱类似于散发性病例

(多数为阳性)卵巢癌15-25%上皮高分级，浆液性非寻常边缘非粘液性预防性切除BSO：10%隐匿性输卵管/卵巢癌Associated

cancersBRCA1&BRCA2前列腺癌

(与BRCA2有关)胰腺癌

(与两者相关联，罕见)胆囊/胆管

(BRCA2)胃

(BRCA2)黑色素瘤

(BRCA2,

包括眼)非：结肠癌，淋巴瘤，子宫肌瘤PALB2

(“BRCA3”)女性乳腺癌的约双倍终生风险–

发病年龄相似的基因~40%triple

negative男性乳腺癌胰腺癌（略有增加）卵巢癌（50岁考虑BSO）可能占家族性乳腺癌的2.4%李-佛美尼症候群生殖细胞TP53突变1/20,000“基因组的守护者”–

控制细胞周期与凋亡“SBLA”（Sarcoma，Breast，Brain，Lung,Lung,）肉瘤（骨，软组织）乳腺（通常是绝经前女性，没有男性）脑肺，白血病（急性）肾上腺皮质李-佛美尼症候群高癌症风险30岁的癌症风险50%

，60

岁的癌症风险90%多原发性肿瘤（结肠癌）的风险第二CA风险57%儿童癌症脉络丛乳头状瘤PTEN错构瘤综合征（Cowden）综合征肿瘤抑制基因，细胞周期调控及生存期乳腺癌–

~25%-50%,平均年龄38-46

岁甲状腺癌–

3-10%滤泡性/乳头状（非髓质）子宫内膜癌–

高达30%平均年龄30-40岁肾细胞约35%结肠癌约9%（中30）PTEN错构瘤综合征（Cowden）综合征脂肪瘤血管畸形巨头畸形58cm

women60cm

menLhermitte-Duclos

病（成人小脑发育不良性节细胞瘤）胃肠道错构瘤或神经节细胞瘤（~

90%）自闭症谱系障碍Cowden

syndrome口腔乳头状瘤毛根鞘瘤肢端角化病其他基因与乳腺癌的联系乳腺癌<35岁CHEK2ATMTP53PALB2BARD1男性乳腺癌PALB2ATMNBN多发原发性癌ATMMSH6PALB2BRIP1CHEK2MUTYHMSH2TP53卵巢癌基因BeyondBRCA1and

BRCA2RAD51C(not

breast)RAD51DNBNPALB2MRE11CHEK2BRIP1Knowngenesbut

notalwaysthought

ofTP53

(Li-Fraumeni)LynchRecent

associationCHEK

1Unlikely

associationRAD