ICU 患者肺部真菌感染的治疗2024

过去十年中，有大量新型抗真菌制剂问世(表1)。当选择抗真菌表1:目前抗真菌药物的作用机制分类相关药物作用机制多烯类两性霉素B脱氧胆酸盐两性霉素B脂质体结合麦角甾醇，导致真菌细胞膜孔隙的形成氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑去甲基酶介导的羊毛甾醇向麦角甾醇转化合成卡泊芬静阿尼芬静抑制真菌细胞壁上的β-1,3-D-葡聚糖合成酶(1)两性霉素B:当和其他肾毒性药物联用时(如：氨基糖苷类),肾毒性作用会增(2)两性霉素脂质体：目前几乎没有研究能证实，两性霉素脂质体的疗效要好于两性霉质体制剂中枢神经系统(CNS)浓度更高。但是尚无人体试验能证实唑类抗真菌药物具有口服活性，包括：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。三唑类药物通过抑制真菌C-14-α-去甲基酶介导的羊毛甾醇向麦角甾醇转化合成来发挥作用。已有研究指出，唑类药物与因此对于免疫抑制患者，唑类药物的应用是一个挑战，特别是对于同时接受多种药物治疗的患者，如：移植患者和艾滋病毒(HIV)感染患者。当唑类药物与环孢素、笨二氮卓类药物、他汀类药物和某些抗HIV药物同时应用时会产生药物互相作用导致细胞色素P450酶别是当与其他可能导致QT间期延长的药物联用时。早期制剂，如：酮康唑，是咪唑类药物，对激素水平和肾上腺皮质功能会产生较明显口服酮康唑会导致肾上腺副作用和严重肝毒性，随着毒性较低和作用更好的三唑类药物问世，酮康唑应该不再用于一线治疗。此外唑类药物是C类药物不能用于孕妇。相反的是,两性霉素B是B类药物，可以用于孕妇；所以在重症感染时，首先考虑应用两性霉素B。(1)伊曲康唑：(2)伏立康唑：伏立康唑有静脉和口服制剂两种，目前广泛应用关注这类患者皮肤病变和恶性肿瘤(包括黑色素瘤)的情况。(3)泊沙康唑：(4)氟康唑：氟康唑是一种低脂溶性药物，应用方便，能有效治整剂量。当肌酐清除率<50mL/min时，氟康唑剂量需减少至50%。莎康唑、阿巴康唑)的临床研究正在进行中。这些药物的临床有效性(1)卡泊芬静：(2)阿尼芬静：(3)米卡芬静：目前所有3种批准上市的棘白菌素对念珠菌感染都应视为是同样浸润，伴或不伴纵隔淋巴结肿大(表2)。部分患者也可表现为肺部表2:提示真菌感染的相关因素因素发热伴肺部浸润，使用常用抗生素治疗无效明显中性粒细胞减少患者(中性粒细胞绝对计数<500/μL,病接受实体器官患者，恶性肿瘤患者接受化疗患者存在免疫抑制状态(慢性激素应用，新的免疫抑制剂应用肾功能不全，COPD,糖尿病，肝硬化)近期至地方性真菌病好发地区旅行肺门和/或纵隔淋巴结肿大(可能存在也可能不存在)相关皮肤病变(结节性红斑、麻疹样或毒性皮疹),关节炎，骨病变，CNS播散地方性真菌病(球孢子菌病、组织胞浆菌病和芽生菌病，取决于地理菌感染可发生在免疫功能正常和免疫功能低下/缺陷个体中。隐球菌和慢性肺组织胞浆菌病)。肿大患者，通常需使用伊曲康唑治疗同时预防后遗症的出现(如：纤维性纵隔炎),剂量为200mgbid,疗程3个月。但是，目前尚无研近期或活动性感染，可给予伊曲康唑治疗，剂量为200mgbid,首先治疗12周。若临床症状有所改善，可以继续治疗至12个月。进行性播散型组织胞浆菌病患者的CT影像。是一名72岁有类风然后选用伊曲康唑作为维持治疗，剂量200mgbid,疗程至少为3个月。对于那些慢性肺组织胞浆菌病患者(常伴空洞),可选用伊曲康唑治疗，剂量200mgbid,疗程为12到24个月。免疫缺陷/抑制的组织胞浆菌病患者治疗时往往需要调整药物的剂量。例如：免疫功能缺陷/抑制的、有症状的、轻中度组织胞浆菌病患者通常首选伊曲康唑治疗，开始3天剂量为200mgtid,随后调整为200mgbid,维持12个月。重症免疫功能低下(如：AIDS)伴进行性播散型组织应首选静脉两性霉素脂质体，直到患者临床症状相对稳定。然后可使用口服伊曲康唑，200mgbid;直到有效免疫重建，CD4+计数>200/μL。持续免疫缺陷/抑制患者需要终身维持治疗。对于部分免疫缺陷/抑制患者伴重症肺组织胞浆菌病和弥漫性肺损伤，可以给予辅助激素治疗，建议用量为泼尼松40到60mg/d,持续1到2周，可使这些患者临床症状有所改善。皮炎芽生菌，是双相型真菌，好发于美国中部和东南部，会导致急性、亚急性和慢性肺部感染。到目前为止，芽生菌病相关的ARDS和重症弥漫性肺炎病例报道的数量很少。皮芽生菌感染更常见表现为非重症感染，如：大叶性肺炎、大面积实变病灶、肺结节和慢性纤维空疗程为6个月。但是，对于骨关节芽生菌病患者，伊曲康唑疗程需延长至12个月。唑6个月，200mgbid。体外实验和少量临床研究提示，也可选用伏立康唑治疗，200mgbid。激素辅助治疗对于部分重症芽生菌免疫缺陷/抑制合并轻中度肺芽生菌病患者，若不伴CNS受累，可口服伊曲康唑200mgbid,疗程至少在12个月以上。但是对于重AIDS患者需要终身持续口服伊曲康唑200mg/d,或服用至免疫功肺芽生菌病合并CNS感染患者，应首选两性霉素B脂质体治疗(5mg/kg/d),直到达到临床稳态。在停用表3:球孢子菌病播散的危险因素危险因素免疫抑制/缺陷患者血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤慢性激素应用使用免疫抑制剂治疗，如：肿瘤坏死因子-α拮抗剂糖尿病晚期妊娠男性黑人或菲律宾裔患者慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和其他结构免疫功能正常合并中重度肺球孢子菌病患者，治疗首选伏立康唑 (400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d),疗程至少为6个月；如果治疗原发性肺球孢子菌病时不能忽视全身播散的风险(表3)。可给予伏立康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)。球孢子菌相关慢性肺空洞型球孢子菌病患者，病程超过3治疗，疗程需延长到12到18个月或更长，直到肺空洞或临床症状稳两性霉素B治疗。待临床症状改善后，改用伏立康唑(400mg/d)或者伊曲康唑(400mg/d)治疗，疗程至少为1年。免疫抑制/缺陷患存在脑膜播散患者，可给予伏立康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)治疗，疗程至少为1年，直到临床稳定。对于骨关节球 (400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)治疗，疗程至少为1年。合定后，改用唑类药物治疗，如：伏立康唑(800-1000mg/d),唑类目前侵袭性曲霉菌肺炎的一线治疗是静脉使用伏立康唑：第一天6mg/kgq12