妇产科遗传咨询实例与技巧

妇产科相关遗传咨询及处理遗传缺陷的生殖干预技术介绍01遗传咨询概述目 录遗传性疾病及其诊断方法020304妇产科常见的遗传咨询问题案例分析或称遗传商谈是由咨询医生或从事医学遗传学的工作人员应用遗传学和临床医学的基本原理，与咨询者（遗传病患者或其家属）就其家庭中所发生的遗传病进行商谈的过程内容包括所患疾病是否为遗传病、该遗传病的发病原因、遗传方式、诊断、治疗、预后、再发风险率估计咨询医生给咨询者提出的的婚育问题提出建议和具体指导参考，是预防遗传性疾病的关键环节遗传咨询的概念1.遗传学方面的内容

某种疾病是否为遗传病、遗传方式、再发风险率,进行婚姻和生育指导。2.医学的内容诊断、治疗、预防等遗传咨询的内容通过遗传咨询，判别遗传病和非遗传先天性残疾，发现高危家庭和高危孕妇通过病因分析，预测家系成员发病风险，携带者风险，以指导婚育，预防遗传病患儿出生。最终目的是防止遗传病患儿的出生，降低遗传病发生率，提高人口素质对个体、家庭和社会都具有意义遗传咨询的目的意义出生缺陷的三级预防一级预防：婚前检查、遗传咨询，孕前保健等措施防治出生缺陷的发生措施：免费婚前医学检查，农村育龄妇女免费增补叶酸等二级预防：孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，减少缺陷儿的出生措施：孕产期保健服务，产前筛查、产前诊断三级预防：出生缺陷患儿的出生后采取及时、有效的诊断、治疗和康复，以提高患儿的生活质量，防止病残，促进健康措施：先天性甲低、PKU等遗传代谢病和听力障碍筛查工作具有遗传性疾病或先天畸形的个体或其家系成员确定为遗传病致病基因或染色体平衡易位携带者的个体有过致畸因素接触史的个体35岁以上的高龄孕妇不明原因的习惯性流产、死产、新生儿死亡的夫妇、多年不育夫妇、原发性闭经的妇女和性器官发育异常者不明原因的智力低下的个体曾生过畸形儿或遗传病患儿的夫妇近亲结婚的夫妇及后代。遗传咨询的对象遗传咨询的类型未婚/未孕男女一方或一方家属有某种遗传病，能否结婚、婚后是否影响子女健康，风险如何等。婚前、孕前咨询涉及的主要问题双方中一方或家属为遗传病患者，生育小孩是否会患病，患病机会有多少。曾生育过遗传病患者，再妊娠是否会生育同样患者，风险如何，能否及如何预防患儿出生。双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿发育等。产前咨询涉及的主要问题（1）某种疾病或某种畸形是否为遗传病有遗传病家族史的，是否会累及本人或子女习惯性流产者，多年不孕的原因及生育指导有致畸因素接触史者，是否会影响后代。已诊断的遗传病能否及如何治疗、预后等等一般咨询涉及的主要问题遗传咨询的对婚育的医学建议暂缓结婚，不能结婚可以结婚，但禁止生育限制生育产前植入前诊断捐精人工授精捐卵体外受精胚胎移植领养孩子遗传咨询的伦理原则有利原则公正原则尊重原则谨慎原则遵循对患者有益无害的原则，包括不应该做的不做，确有助益的应该做产前诊断、染色体检查和基因检测等调查和检查都是应该有利于咨询者个人、家庭或相关家族成员有利原则遵从联合国普遍人权宣言中“人类生来平等”的原则，对于所有来咨询的人，应该一视同仁，不分性别、年龄、肤色、种族、身体状况、经济状况或地位高低，公平对待，决不能歧视病人关注咨询者的心理和心态，在咨询中以关怀的态度耐心解答他们的问题。态度亲切，语言婉转，要运用通俗语言，少用专业性语言，不要随便应用“白痴”等有歧视性语言公正原则(1)尊重咨询者的自主权在遗传咨询过程中，咨询医师的责任是根据咨询和检查的结果向咨询者提供意见和建议，详细介绍疾病的发病原因以及可能生出患儿的风险，帮助他们科学地分析考虑婚姻、生育等问题。医师提供的意见是非指令性的、至于是否婚育、采取的措施和方法，如产前诊断、终止妊娠、

绝育等，除了我国《婚姻法》和(母婴保健法》规定的以外，应由当事人自己决定。尊重原则(2)尊重咨询者的知情同意权医师在要求患者及其家属进行遗传学检查时，应贯彻自愿及知情同意的原则，让其充分了解检查的目的和程序，可能的好处和风险，争取他们的主动配合。在施行产前诊断前，医师有必要让孕妇了解她目前的状况、胎儿患某种遗传病的危险性及可能的后果、所实行的产前诊断及其技术操作的安全性、风险性及结果的不确定性等等，并签署同意书。尊重原则(3)尊重咨询者的隐私权和保密权遗传病患者及亲属，心理创伤较重，多不愿向他人透露病残，涉及婚育家庭的问题，也不愿让人知道。因此，在进行家系调查时，要遵循保密原则。任何检查诊断的结果，如染色体畸变、携带者、性功能异常者，只向受检人报告并为受检人保密。在专门的房间内单独谈话，避免无关人员进人尊重原则由于遗传病的特殊性，对再发风险的判定，除能作产前诊断的病种外，其余均为理论推算的概率推算遗传病再发风险时，医生不能、也不应该作出保证，要避免“绝对”的答复。在协助他们决定今后的婚姻和生育问题时，不应强迫命令，应对所有对策(包括有利的和不利的)进行解说，以供他们做出恰当的选择谨慎原则遗传咨询的方法和步骤是遗传咨询的第一步，也是最基本和最重要的一个步骤。咨询医师主要依据病史体征、系谱分析、染色体检查、生化与基因诊断、皮纹检查及辅助性器械检查等方法，明确诊断某一疾病是否为遗传病，判断遗传方式（单基因病、多基因病、染色体病等），并推算出该病的再发风险率。明确诊断是在确诊的基础上，告知咨询者该病的发病原因、遗传方式、防治方法、预后及再发风险，并对其提出的婚姻和生育方面的有关问题进行解答。预测遗传性疾病患者子代再发风险率，可以根据遗传性疾病类型和遗传方式作出估计。至于宫内胚胎或胎儿接触致畸因素，则应根据致畸原的毒性、接触方式、剂量、持续时间以及胎龄等因素，进行综合分析其对胚胎，胎儿的影响并做出决定告知根据实际情况给咨询者提供切实可行的意见和可供选择的各种对策，并与之反复商讨以帮助作出最恰当的选择和决定。在医师的帮助下付诸实施，以获得最佳防治效果。商谈为了证实咨询者所提供信息的可靠性，观察咨询效果，或为了降低发病率，追溯患者家庭成员的患病情况，查明携带者，需要建立完备的档案，以便进行随访和查询。随访遗传缺陷的生殖干预技术介绍01遗传咨询概述目 录遗传性疾病及其诊断方法020304妇产科常见的遗传咨询问题案例分析几个鉴别的概念遗传性疾病是指个体生殖细胞或受精卵的遗传物发生突变，或突变引起的疾病，具有垂直传递和终生性的特征。先天性疾病或称先天缺陷，是指个体出生后即表现出来的疾病，如先天梅毒、先天性白内障是先天性疾病而不是遗传性疾病，伴有形态结构异常则为先天畸形。家族性疾病即在一个家庭中有两个以上的成员患相同疾病。要依靠收集病史资料，了解夫妻双方三代直系血亲。直系血亲是指具有直系m缘关系的亲属，即有育自己和自己所生育的上下各代亲属，如父母与子女，祖父母，外祖父母与孙子女，外孙子女等。旁系血亲是指直系血亲以外，在血统上和自己同出于一源的亲属，如同父异母或同母异父的兄弟姐妹。若咨询者为近亲结婚，对其遗传性疾病的影响应作出正确的估计，应进行必要的系统的体格检查和实验室检查来明确诊断。遗传病分类染色体病单基因病多基因病线粒体病人类染色体染色体结构23对46条，其中22对为常染色体，1对为性染色体同源染色体对中一条来自母方，一条来自父方人类染色体形态中央着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的1/2处。亚中着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的5/8处近端着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的7/8处依照染色体大小递减的顺序和着丝粒的位置，可将其分为七组（A—G）很易区别的染色体组。染色体分组A1～3最大中、B4、5大亚中C6～12+X中亚中D13～15中近端E16～18较小中、亚中F19、20小中G21、22+Y，最小近端组别 染色体编号大小着丝粒位置人类染色体46，XX正常女性46，XY正常男性染色体数目或结构异常所致的疾病，染色体数目畸变染色体结构畸变常染色体病、性染色体病染色体病(chromosomal

disease)染色体数目畸变定义:染色体数目多于或少于46条种类: 整倍体、非整倍体、嵌合体定义：体细胞内染色体数目呈倍数增加或减少的个体。如三倍体指69条染色体。整倍体发生的机制：A

双雄受精B

双雌受精（第二极体未被排出）整倍体非整倍体定义：体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体a. 单体型：2n-1；X(Turner‘s

综合症)，21，22号丢失常见a. 三体型：2n+1－21-三体：Down’s综合征－13-三体：Patau综合征－18-三体：Edwards综合征－XXY：Klinefelter综合症等a. 多体型：仅见于性染色体；如48，XXXX、49，XXXYY。定义：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体例：47，XX，+21

/46，XX45，X/47，XXX/

46，XX产生机理：受精卵卵裂染色体不分离受精卵卵裂染色体丢失嵌合体染色体结构畸变1、不平衡重排（unbalanced

rearrangements）缺失、重复、标记染色体和环状染色体、等臂染色体、双着丝粒染色体等2、平衡重排（balanced

rearrangements）倒位、易位、插入、染色体畸变的发生原因电离辐射化学因素生物因素遗传因素母亲年龄流产胚胎30%（8-11周：50%；28周：5%）婴儿期和儿童期死亡5-7%先天性结构畸形4-8%先天性心脏病13%多发畸形合并智力低下5.5%智力低下 IQ<203-10%IQ20

-4912-

35%IQ

50-693%犯罪（监狱中囚禁）4.2%男性不育2%（少精症，15%）性腺发育不良（男性）<25%真两性畸形25%青春期发育障碍（女性）27%原发性卵巢功能不全65%习惯性流产2-5%各类疾病中染色体异常1866年John Langdon Down首先描述，1959年Lejeune等证实，最常见的、最早能诊断的染色体疾病，特殊面容、肌张力低下、智力低下以及先天畸形（如心脏病）等典型临床表现，平均死亡年龄达50岁左右，新生儿发病率为1/800。全国约有60万以上，每年新增2.3-2.5万例唐氏综合征(Down´s

syndrome)18号染色体三体型综合征新生儿发生率仅次于21号染色体三体型综合征，新生儿发生率约为1/7500，1960年Edwards等首先报道。主要临床表现包括智力障碍、生长发育迟缓、胸骨短、严重的心脏畸形以及肌张力亢进等。颅面部的畸形包括小颌畸形、枕部突出、小耳以及低位耳等。双手呈特征性的握拳状：第3和第4指紧贴手掌，第2和第5指叠压于其上，手指弓形纹过多、通贯掌、指甲发育不良以及摇椅足等。13号染色体三体型综合征新生儿中发生率为1/25000；有先心病、肾脏异常、唇腭裂、前脑无裂、脐彭出、严重智力障碍、耳聋、癫痫并伴有其他严重的多发畸形，45%的患者在出生后头一个月死亡，50%可活到6个月，少于5%的患者活到5年以上。染色体异常的主要类型之一，80%为父源性染色体缺失（Chandley1981）约99%在母亲妊娠早期自然流产，妊娠晚期胚胎的典型表现是囊性水囊瘤和全身水肿活产婴儿中的发生率1/1000-1500。有身材矮小（140-145厘米以下）、先天性性腺发育不全，第二性征发育不全，原发性闭经与不孕等。又称为性腺发育不全综合征X染色体单体(Turner综合征）47,XXY染色体三体型综合征（克氏综合征）活产婴儿发生率1/600。其发生率和母亲年龄相关，43岁产妇升高至1/300，绝大多数患者第二性征发育不良，小睾丸，乳房轻微发育，不育，智商较同胞平均低10-15。又称为先天性睾丸发育不全综合征。遗传学和发病机理病因是人体细胞的基因组额外多出了一条染色体，机理则是基因组异常的剂量效应（dosage

effect）。生殖细胞减数分裂不分离是单纯21三体发生的主要机理。非整倍体发病示意图21三体综合征类型标准型（约占95%）易位型（约占3%）嵌合型（约占1-2％

）风险率与孕妇年龄的关系孕妇年龄与21三体综合征发生的关系已被肯定。21三体综合征胎儿风险率随孕妇年龄的增加而升高，这种变化在孕妇超过35岁后更为明显。克氏综合征发生率和母亲年龄相关，43岁产妇升高至1/300母亲年龄（岁）发生率活产儿羊膜穿刺(孕16周)绒毛取样(孕9-11周)15-191/125020-241/140025

-291/1100301/900311/900321/750331/6251/4201/370341/5001/3331/250351/3851/2501/250361/3001/2001/175371/2251/1501/175381/1751/1151/115391/1401/901/90401/1001/701/80411/801/501/50421/651/401/30431/501/301/25441/401/251/25大于或等于451/251/201/1521号染色体三体型患儿出生率与母龄的关系非整倍体再发风险21三体标准型：再发风险率1%易位型：母亲为D/G易位：每胎都有10-15%的风险父亲为D/G易位：每胎都有5%的风险至今尚未见到在一个家庭中有一个以上13-，18-三体病儿的报道猫叫综合征发病率约为1/50000，患者第5号染色体短臂缺失，故又名5p-综合征，因婴儿时有猫叫样啼哭而得名，其原因在于患儿的喉部发育不良或未分化所致，女患者多于男患者。其他症状还包括：肌力低下，明显的智力低下、发育迟缓、特殊面容（头小，眼距增宽，眼角下斜，鼻梁宽，小下颌，耳位低）。腭心面综合征（Velo-Cardio-Facial

Syndrome）腭裂、面容畸形、心血管结构发育异常及学习障碍其中心血管畸形方面以大动脉异常为最常见，占95%左右，包括法乐氏四联征、肺动脉瓣闭锁、右室双出口、永存动脉干、大动脉转位、主动脉离断等复杂主动脉弓畸形腭异常是综合征的主要表现之一,75%的患者有腭部发育不良,

其中大部分是黏膜下裂或者腭隐裂面部畸形有双眼距离过远，睑裂过短，鼻梁低凹，小嘴小耳叶。有些患者还可表现为轻度精神发育迟缓、体型矮小、低钙血症、甲状旁腺功能减退、胸腺发育不良、免疫缺陷等。再发风险大多数染色体微缺失微重复疾病为新发突变，并且发病风险与年龄无显著相关性。致病或可能致病的染色体微缺失微重复的发生率为1.7%，有一定的再发风险染色体平衡结构变异携带者染色体结构重排（易位、倒位）无遗传物质的丢失，表型正常配子形成时同源染色体不能正确配对和分离，导致配子或合子异常不孕不育、流产、死产、生产畸形儿定义：染色体数量或结构上的改变分类：数目畸变结构畸变染色体畸变的定义和分类遗传病分类染色体病单基因病多基因病线粒体病单基因病一对主基因突变造成的疾病，其遗传方式符合孟德尔规律，因此也叫孟德尔遗传性疾病病种达7000余种，每年以10-50种的速度递增，出生时就发病的单基因遗传疾病的发生率高达10/1000湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合症A－1型短指（趾）症单基因遗传病多为进展性、严重性疾病，常危及生命，但是其中只有不到1％有治疗方法由于人口基数庞大，总数已近千万，已经对人口健康构成了较大的威胁---对明确病因的遗传病进行生殖干预尤为重要白化病成骨不全脊髓性肌萎缩神经纤维瘤单基因遗传病的分类Autosomal-dominant

disorders常染色体显性疾病患者多为杂合子，男女发病相等代代发病，与正常婚配子代发病概率为50%，两个患者婚配，发病概率75%，其中25%症状严重Marfan

syndromeEpidermolyticpalmoplantarkeratodermaFamilialadenomatouspolyposis

coli马凡氏综合症表皮松解性掌跖角化病家族性腺瘤性结肠息肉病Autosomal

dominant

PKD

常染色体显性多囊肾（成人型多囊肾）Autosomal-dominant

disorders常染色体显性疾病Autosomal-recessive

disorders常染色体隐性疾病患者为纯合子，携带者为杂合子，男女发病相等2个携带者婚配，子代50%携带，25%发病，25%正常携带者与正常婚配，子代50%携带，

50%正常Autosomal-recessive

disorders常染色体隐性疾病Cysticfibrosisßthalassanemia(ßglobingene)Sicklecellanaemia(ßglobingene)Spinalmuscularatrophy(typeI)HepatolenticulardegenerationCongenitaladrenal

hyperplasia囊肿性纤维化地中海贫血（β珠蛋白基因）镰状细胞贫血脊髓性肌萎缩症肝豆状核变性先天性肾上腺皮质增生症X-linkedrecessive

disordersX-性连锁隐性疾病男性患者的父母都无病，其致病基因来自携带者母亲，男性患者显著多于女性男性患者的子女表型都正常，但有50%的携带者，世代间有不连续的隔代遗传现象X-linkedrecessive

disordersX-性连锁隐性疾病杜氏肌营养不良血友病Duchenne/BeckermusculardystrophyHaemophilia

AX-linkedagammaglobulinemiaOrnithinetranscarbamylase

deficiencyLymphoproliferativesyndromeX-linkedtype

1X连锁无丙种球蛋白血症鸟氨酸甲酰基转移酶缺乏症嗜血细胞综合症遗传病分类染色体病单基因病多基因病线粒体病多基因遗传病两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，受多个微效基因的影响这些微效基因没有显性和隐性之分，是共显性，具有累加效应较多地受环境因素的影响，用遗传度表示遗传因素和环境因素的相互作用当遗传度大于60%时，则一般认为该病的遗传作用大，否则认为小围产期中常见的多基因遗传病的遗传度分别如下：唇裂+腭裂76%，先天性幽门狭窄75%，脊柱裂和无脑儿60%，先天性心脏病35%.其他的一些多基因病遗传度如哮喘80%，早期糖尿病75%（晚期35%），胃溃疡37%.多基因遗传病的发病风险家族性倾向，与患者血缘关系越近，患病率越高家族病例数越多，病变越严重，亲属发病率就越高围产期中常见的多基因遗传畸形和疾病的发病率遗传病分类染色体病单基因病多基因病线粒体病以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病（线粒体基因组、核基因组以及两者之间的通讯缺陷）,狭义上仅指线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常是一组多系统疾病

,患者会有两个至多个病症,

类似于某综合征是否出现症状取决于在胚胎发育早期突变的线粒体基因在某一特定组织中存在的数量、突变的mtDNA所需达到的阈值水平线粒体病由于精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵是以一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA特点：典型的母系遗传，只有女性患者可将致病基因传递给后代，而且后代无论男女都可发病病史、症状和体征细胞遗传/分子遗传检查系谱分析生物化学检查遗传病的常规诊断79医学遗传学一、病史调查除应了解一般病史外，还应着重采集与遗传病家族聚集现象有关的以下项目：①家族史：整个家系患同种疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成员发病情况。②婚姻史：结婚的年龄、次数、配偶的健康状况及是否为近亲婚配。③生育史：生育年龄、子女数及其健康状况，有无流产、死产、早产史、畸胎等。了解工作环境条件（双方 特别是女方），用药、有毒物质、高温、电离辐射等症状与体征遗传病和某些普通疾病的症状与体征是有共性的，但也有其特有的临床表现，甚至形成特异性症候群。得出对疾病的初步印象，为进一步选择其他检查提供帮助。例如智力低下伴有眼间距宽、眼裂小、外眼角上斜、口半开、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；而性腺发育不全或生殖能力下降、继发性闭经、行为异常则可疑为性染色体病；正常出生的婴儿，发育到3～4个月，如果其尿液、汗液有一种特殊的腐臭味，智力发育落后于同龄小孩，同时伴有毛发变黄、肤白而细腻、虹膜黄色、易激动、肌张力高、貌似猿猴，可疑为苯丙酮尿症。81医学遗传学智力低下黄疸白内障肝脾肿大半乳糖血症

？82医学遗传学面似满月生长缓慢哭声象猫叫副性征发育不良继发/原发性闭经身体矮小肘外翻猫叫综合征

？45，XO

?二、系谱分析系谱分析是指通过调查先证者家庭成员的发病情况，绘出系谱，以确定疾病遗传方式的一种方法。有助于判断：①明确是否是遗传病②区分单基因病和多基因病③遗传方式④确定家系中每个成员的基因型⑤预测再发风险系谱调查中常见符号系谱的系统性、完整性和可靠①完整的系谱应有三代以上有关患者及家庭况②家族患病史的调查应避免仅凭患者或代述人根据症状和体症描述作判断，应有实验室检查和辅助材料.③患者或代述人文化高低、记忆、思维、判断能力的强弱及精神状态正常与否，判断主诉可靠性④某些特殊情况（如重婚、非婚子女、同父异母、同母异父、养子养女、超生子女等），患者或代诉人会隐瞒真相，提供假材料，错绘系谱⑤系谱的有关成员要逐个查询，死亡者须查清原因⑥是否近亲婚配，有无死胎、流产史等先判显隐性——判断是伴性遗传还是常染色体遗传——验证遗传方式。判断显隐性患者比例较高，连续遗传为显性患者比例较低，隔代遗传为隐性判断遗传方式患者男女比例接近为常染色体遗传；男患者>女患者，为伴X隐性遗传；女患者>男患者，为伴X显性遗传。（二）判断遗传系谱的步骤：87医学遗传学注意的事项：某些遗传病的延迟显性，影响分析的准确性。某些外显不全遗传病呈隔代遗传现象。注意新的基因突变误认为隐性遗传。应注意遗传异质性，是不同疾病误认为同一种疾病。应注意显性和隐性概念的相对性。88AR示正常男女示患病男女ADXRXD三、皮纹分析染色体病病人的皮肤纹理具有值得注意的特征性变化，在遗传病诊断中具有一定的诊断价值，注意正常人也可出现“异常”皮纹，每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。正常人也可出现“异常”皮纹，皮纹分析仅可作为某些遗传病诊断的初筛手段。生化检查生化检查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白质及其代谢产物，是临床上诊断单基因病的首选方法。其中最常见的是检查酶的缺陷。检测的材料：血清、活体组织(肝、肾、皮肤、甲状腺、肠粘膜等)以及培养的成纤维细胞。如苯丙酮尿症病人，可根据其血清中的苯丙氨酸浓度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出诊断。白化病患者可根据毛囊中酪氨酸酶活性降低作出诊断。目前已有200种左右的蛋白质和酶活性异常可以通过电泳、层析、免疫、氨基酸顺序分析等技术进行检测。100Mb10Mb1Mb100kb10kb1kb100bp10bp1bpResolutionMethodBoBsKaryotypingSequecingBAC-arrayOligo

microarray基因组学检测FISHMLPAQF-PCROligo-CGH

array主要适用于染色体异常综合征的诊断。它可以从形态学的角度直接观察染色体数目、结构等是否出现异常。主要包括以下两种检查方法。（一）染色体检查——核型分析（二）染色体荧光原位杂交(FISH)（三）芯片检测（CMA)染色体诊断经典细胞遗传技术-染色体核型分析70年代开始建立和发展对非整倍体和重大染色体结构异常诊断的准确率达到99%，至今仍作为临床遗传学诊断

的金标准G-显带：320-340bands可检测的染色体结构改变（大于10Mb）需要细胞培养和制片，报告周期3-4周不需要细胞培养，减少检测失败的比例检测周期短，一般3-5天可出报告检测精度高，可发现染色体小片段（<5Mb）的改变，以及染色体微缺失微重复等异常分子遗传学诊断技术荧光原位杂交（FISH)normal

13Robertsoniantranslocation

der(13;14)(q10;q10)der

11normal14Metdaepr

h1a3s-1e4chrombloastommeesreReciprocaltranslocation

t(11;22)(q25;q12)normal

11normal

22der

22Metaphase

chrobmlaosstoomesre211313XY21211818精确、可视化、特异性好快速，报告周期1-2天需要明确的靶向目标，不适合检测未知疾病、不适合大范围寻找异常标记探针的荧光染料种类有限，间期核FISH诊断染色体的范围有限9913号染色体21号染色体18三体综合征染色体\间期核FISHDiGeorge

‘s22q11.2

-Williams’s7q11.23-Kallmann'sXp22.3-染色体\间期核FISHCMA技术正常

DNA细胞遗传微阵列(Cytogenetic

microarray，CMA)染色体微阵列(

Chromosomal

microarray，CMA)病人DNACot-1DNASNP

ARRAYCGH

ARRAYCMA优势高通量、检测范围覆盖全基因组------24种染色体可对染色体非整倍体、微缺失或微重复，以及亚端粒或其他不平衡的染色体异常检测，高分辨、操作简便、重复性好、自动化程度高，能够对染色体异常进行精确定位CMA局限性不能检出平衡易位不能检出倒位不能检出低水平嵌合体（<10%)不能检出点突变会检出许多临床意义不明确的CNV美国医学遗传学会公布指南，将基因芯片首选作为不明原因智力落后，

孤独症，发育迟缓

、多发畸形等非明确综合征的一线首选检测技术，而不再是传统的G显带染色体分辨技术。根据Miller2010的分类临床致病性CNV（Variation

of

clinic

significance,

VCS）：新发、罕见，缺失/重复片段较大，和/或包含临床致病相关基因或综合征（OMIN数据库）临床可能致病性（Variation

of

possible

significance,

VPS）：相关临床表型的患者研究中已有报道，或在芯片数据库DecipherDatabase有报道良性CNV（Benign

CNV）：常见、无相关表型，遗传自无临床表型的健康父母，或在正常人群中也有分布临床意义不确定的CNV（VOUS）：CNV的表型难以预料的，需要通过鉴

定

父

母

的

相

应

CNV

，

以

帮

助

最

终

的

临

床

解

释

。基因组拷贝数变化（CNV)的分类基因组拷贝数变化（CNV)的分析流程基因诊断概念指利用现代分子生物学和分子遗传学方法，通过检查基因的结构或表达功能的异常，对人体状态和疾病作出诊断的方法和过程基因诊断以DNA和RNA为诊断材料DNA诊断RNA诊断基因直接诊断直接检查致病基因本身的异常它通常使用基因本身或紧邻的DNA序列作为探针，或通过PCR扩增、测序，以探查基因无突变、缺失等异常及其性质，这称为直接基因诊断，它适用已知基因异常的疾病基因诊断的两大策略基因间接诊断当致病基因虽然已知但其异常尚属未知时，或致病基因本身尚属未知时，也可以通过对受检者及其家系进行连锁分析，以推断前者是否获得了带有致病基因的染色体连锁分析多使用基因组中广泛存在的各种DNA多态性位，特别是基因突变部位或紧邻的多态性位点如STR, SNP作为标记。基因诊断的两大策略AdoptedfromHuangSZ(（PekingUnionMedical

College)高通量测序技术（NGS)大规模并行测序为特征，可一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，有效提高了实验和研究效率相较于Sanger测序，NGS拥有高通量和低单碱基成本的特点，这使其在临床检测领域拥有得天独厚的优势靶基因集高通量测序（基于目标区域捕获的NGS）技术，一次可对多个样本完成上百个基因的准确检测，逐渐成为单基因遗传病大规模诊断的利器临床外显子组检测确诊率和数据更新贝勒医学院2000个WES：21%25%25%27%35%非神经发育类总体神经发育和器…特征性神经疾病神经发育WES病例25%确诊75%未确诊新的疾病基因新的表型信息VUS升级为致病变异数据的解读---致病变异分类指南按照美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）“序列变异解释指南”分类致病变异：Pathogenic：致病性变异Likely

pathogenic：可能致病性变异VUS：临床意义未明变异Likely

benign：可能良性变异Benign：良性变异遗传缺陷的生殖干预技术介绍01遗传咨询概述目 录遗传性疾病及其诊断方法020304妇产科常见的遗传咨询问题案例分析按危险程度一般可分为三类：①若再发风险为10％以上属高风险（常见单基因遗传病患者和父母之一具有平衡易位染色体的个体）②5％～10％为中度风险（常见多基因病）③5％以下为低风险（主要是由环境因素引起的先天性缺陷、新基因突变和某些染色体病）。高风险者不宜生育或需作产前诊断等生殖干预，低风险者对其生育可不必劝阻，中度风险者，可根据某种遗传病的病情程度予以适当指导。遗传病的预期危险率及处理原则常染色体显性遗传病：夫妻一方患病，应该不生第二胎。夫妻外观正常，因特殊原因可以生第二胎。常染色体隐性遗传病：夫妻均为携带者，出生儿有1／4发病，以不生第二胎为佳。近亲结婚的夫妻易发生这类情况。X连锁显性遗传病：妻患病，出生儿1／2发病，不许生第二胎。夫患病，女儿全部发病，只能允许生男胎。X连锁隐性遗传病：在妊♘第二胎后，应作产前诊断进行性别预测。妻患病，保留女胎；夫患病，保留男胎；夫妻均患病，即使有特殊原因也不许生第二胎。多基因病：生第二胎应该作为产前诊断，发现病儿应终止妊♘。染色体病：夫妻染色体正常，或夫妻之一为平衡易位携带者，允许生第二胎，但需做产前诊断，发现病儿应终止妊♘例1.一位26岁的妇女已妊娠14周，因其弟弟是先天愚型（21三体综合征或Down综合征）患者而来进行遗传咨询，询问其所孕胎儿是否有此病的发病风险？遗传咨询中的某些常见病病例举例先要查清她弟弟的核型，查阅其弟弟的核型分析报告，或对其弟弟进行核型检查。如她弟弟的核型是单纯21三体型（47，XY，+21，估计95%的可能是这种情况），表明为新发突变所致。她这次妊娠生出先天愚型患儿的风险等同于普通人群，一般情况小于30岁以下妇女的妊娠风险，约为1/1500。如果她弟弟的核型为易位型先天愚型患者核型（估计只有2%～3%的可能性）对其父母等家庭成员核型检查。她的母亲是染色体平衡易位携带者的可能性高于其父亲者10倍。如果她父母之一是易位携带者，她本人则有40%的可能性也是易位携带者。如果确证她本人也是易位携带者，则此次妊娠生出先天愚儿的风险为10%（理论上推算为25%，但因具有异常染色体的精子或卵的受精率降低，或者易于流产故出生率降低）。必须尽快进行产前诊断（最好是采取绒毛细胞进行孕早期诊断），诊断结果如果是患胎时，即进行选择性人工流产，以避免生出先天愚型患儿。例2.一对年轻夫妇，他们之中男方的弟弟患苯丙酮尿症（PKU），他们婚后始知PKU是一种常染色体隐性遗传病，因此担心他们也会生出PKU患儿而来进行遗传咨询。对其弟弟进行了复查诊断，确证为PKU患儿可推测其父母是携带者，需经携带者检测获得确诊这位外表正常的男性，有2/3的可能性是携带者PKU致病基因（a）的频率为1/130，携带者（Aa）频率为1/65。推算他们妊娠后生出PKU中患儿的风险是1/65×2/3×1/4=1/390。这样的风险不算高，因此，他们可以怀孕、生育。还应向他们说明，目前对PKU已能进行产前诊断，有高风险宜做产前诊断。如无条件，可对新生儿进行出生后早期筛查，一旦确诊为PKU患儿，可开始早期治疗。例3.一对夫妇生出一个软骨发育不全侏儒儿，来进行遗传咨询。根据患儿体征（体矮，头大，前额突起，面容粗犷，腰部脊柱前突，臀部后翘）较易做出诊断此病的遗传方式为常染色体显性遗传，外显率完全而表现度也很少变化如果双亲都有正常表现型，则这个患儿可能是父亲或母亲生殖细胞突变所致。大约80％以上的病例为突变所致的散发病例。这种情况下，下次妊娠的风险极低，约1/20000。因此，可以生第二胎。如果双亲之一也是软骨发育不全性侏儒，则下次妊娠有1/2的风险生育患儿。告知患儿将来婚后所生的孩子中，也将有1/2的风险是软骨发育不全性侏儒必须在妊娠后进行产前诊断，用B型超声波扫描可以检出患儿，经选择性流产即可防止生出患儿。例4.一位青年女性的哥哥患肌营养不良症（DMD，或称假肥大型营养不良症）而夭亡。她担心她婚后所生子女中是否也会患同样的疾病，而来进行遗传咨询。DMD是一种X连锁隐性遗传病，患者多数为男性，但是，一般经女性携带者而传递。主要症状是腓肠肌假性肥大，下肢无力，上楼梯和起立困难，走路摇晃，呈略鸭步态，易摔跤。多在1岁后起病，进行性加重，多在10岁前已不能行走，20岁前死亡，因此，做好系谱分析与携带者的检出，是进行本病遗传咨询的重要条件。对母亲及本人进行携带者基因检测，可根据其血清中肌酸磷酸激酶活性的测定，也可通过系谱分析来确认。如果本人也为携带者，则在生育的女儿中，1/2位正常，1/2携带者，男孩则1/2正常，1/2为患者必须在妊娠后进行产前诊断例5.一对青年夫妇第一胎生了一个无脑儿，夭亡，故来进行遗传咨询。无脑畸形和脊柱裂是常见的一种神经管缺陷（NTD），可以是染色体病所致的多发畸形的症状之一。然而，最常见的还是单纯性，这是一种多基因遗传的先天畸形，在我国北方各省的发生率可高达5‰。NTD包括无脑儿 、脊柱裂 、脑积水、脑膨出 等。一对夫妇生出一个患儿后，下次妊娠，再生患儿的风险可达5%～6%。如果家庭中有其他的患者，不论是该患儿的一级或二级亲属，下次妊娠时，胎儿患病的风险则高于10%，所以是一种高风险。因此，遗传咨询医师和专家一定要详细了解患者的家族发病史以后，才能准确估计出再发风险，才有把握地与咨询者讨论具体的问题。NTD是一种多基因遗传病，除遗传基础（遗传度60%）外，一些环境因素对发病也有重要影响。这对夫妇在再次妊娠前，可补充叶酸，维生素B、C等，并注意不吃发芽的马铃薯；并应在妊娠第13～15周，采取羊水进行AFP检测和超声波扫瞄检查作出产前诊断，以防止NTD患者出生。同时，遗传咨询医师和专家应注意，对这样的病例，应进行“扩大的家庭遗传咨询”，以防止患儿的出生。例6.一对夫妇生了一个智力低下的孩子，能否治疗?怎样治疗?不能治疗时该怎样办？是否再生的孩子还会这样?这类问题非常常见，几乎占遗传咨询门诊病例一半以上。开始咨询之前，应先对病孩作必要的检查，以明确智力损伤的程度和并发的异常，父母也应向咨询医生补充说明一些病孩智力活动的细节，以利咨询医生提出建议，将病孩留在家里照管、上“弱智者学校”或采取其他办法。智力低下的病因很复杂，至少应区分出以下类型：(1)染色体异常：先天愚型是最常见的，约占智力低下患者中的10%，检查病孩染色体核型就能确诊。其它常染色体异常也可引起智力低下，且多为重、中度智力低下，共占智力低下的2%。双亲核型如果正常，则再发风险很低；双亲之一如果为染色体平衡易位携带者时，再发风险大于10%，21/21易位则为100%。性染色体引起的智力损伤约占智力低下的3%，多较轻，但随X染色体数增多，智力损伤程度增大。双亲核型正常时，再发风险极低；父母之一如果是嵌合体或易位携带者，再发风险也超过10%。(2)AD型的智力低下：例如结节硬化症的患者，脑、眼组织可有结节性硬化改变而引起智力低下，癫痫，此外，面部和鼻唇勾处有红褐色小结节性丘疹，毛细血管扩张等。其他如多发性神经纤维瘤、慢性进行性舞蹈症(青年型)等均伴有智力低下。此外，还有AD的未分化型智力低下，双亲之一智力损伤的程度可能不同于患儿，而且也看不到其它的异常特征，再发风险均为1/2。不宜再生育。(3)AR型的智力低下：一些常见的遗传性酶病的患儿也有智力低下的表现，如苯丙酮尿症、甲状腺功能低下、半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、粘多糖病I型和Ⅱ型、肝豆状核变性等都呈AR。AR的智力低下约占智力低下的5%，患儿的双亲为肯定携带者，再发风险为1/4。患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者，避免近亲婚配可大大降低生出智力低下儿的风险。(4)XR型的智力低下：脆性X染色体综合征

、自毁容貌综合征、眼-脑-肾综合征等均有智力低下的表现。对这类病例必须检测携带者，才能正确估计再发风险。大多数情况下母亲为携带者，如果是这样，则下次妊娠的再发风险在男性为1/2；如果母亲不是携带者，则再发风险很低。脆性X染色体综合征患儿XD型的智力低下：

口面指综合征有智力低下的表现，且女患者多于男患者约一倍。色素失禁症的女患者可伴有智力低下而男患者为致死的。由于再发风险过高，故不宜再次妊娠。多基因遗传的智力低下：这占遗传的智力低下的15%～20%。患儿智力损伤多为轻至中度，患儿的双亲智商也可能偏低，下次妊娠的再发风险<5%。如果已生了两个智力低下的孩子，则再发风险将>10%。患儿的二级亲属中的风险约为1%。(7)环境因素引起的智力低下：胎儿的宫内感染，如风疹病毒的感染可致多发畸形和智力低下，这些畸形包括白内障、耳聋、小头和先天性心脏病。环境中的致畸剂可引起智力低下：X线照射可导致胎儿的小头畸形和智力低下。孕妇吃含有甲基汞的鱼、铅和酒精中毒也可引起胎儿出生后的轻至中度智力低下，这些是易于预防的。产程缺氧在我国相当常见，约占全部新生儿的5%，其中17%

出生后将会有智力低下。产程中有颅内出血者，在我国农村约占全部新生儿的10%～15%，其中日后30%将会有脑水肿或智力低下。母亲的营养缺乏对胎儿的发育和智力也有重要影响。由于饮食中缺碘，甲状腺功能减退症流行区的智力低下儿可高达为10%。新生儿的营养不良，如蛋白质的严重缺乏，不仅会由于细菌感染而有慢性腹泻，而且也有神经系统效应，影响智力发育。新生儿的脑膜炎也会导致智力损伤。此外，还有病因不明的智力低下，约占智力低下的30%～40%。咨询医师必须仔细鉴别智力低下发生的原因，才能提出有效的对策，供咨询者选择决定。遗传缺陷的生殖干预技术介绍01遗传咨询概述目 录遗传性疾病及其诊断方法020304妇产科常见的遗传咨询问题案例分析出生缺陷背景资料介绍全国出生缺陷率高达5.6%，我国年出生人口1600－2000万，每年新增出生缺陷数约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例，部分出生缺陷发生率呈上升态势成为突出的公共卫生问题和社会问题出生缺陷的三级预防一级预防：婚前检查、遗传咨询，孕前保健等措施防治出生缺陷的发生措施：免费婚前医学检查，农村育龄妇女免费增补叶酸等二级预防：孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，减少缺陷儿的出生措施：孕产期保健服务，产前筛查、产前诊断三级预防：出生缺陷患儿的出生后采取及时、有效的诊断、治疗和康复，以提高患儿的生活质量，防止病残，促进健康措施：先天性甲低、PKU等遗传代谢病和听力障碍筛查工作一级预防对遗传性出生缺陷的预防缺乏特异性三级预防覆盖病种类有限，对于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微二级预防措施是最重要，最有效的关键环节二级预防的重要性

产前诊断(PrenatalDiagnosis,

PD)是指在出生前对胎儿的发育状态、是否患有疾病等方面进行检测诊断异常胎儿进行选择性流产，减少出生缺陷儿的出生产前诊断技术项目包括遗传咨询、医学影像、生化免疫、细胞遗传和分子遗传等。绒毛取材，CVS，10-12w脐带穿刺，FBS，>17w羊膜腔穿刺，AM，16-24

w产前筛查/诊断（1）母体血清生化标志筛查21-三体AFP和uE3

值均降低（一般分别低于0.6MoM和0.55MoM），而hcG明显升高（一般为2.0MoM以上）即所谓“两低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多数产前诊断中心都以风险率为1:270作为分界值(cutoff)来决定筛查结果的“阳性”与“阴性”。筛查阳性者建议进行产前胎儿染色体核型分析

。第一妊娠期

：

颈背水肿（颈背透明物

NT）NT厚度的增大与21三体综合征有密切关系在孕早期将超声波颈背透明物监测与母体血清生化指标相结合进行筛查，可使21三体综合征检出率提高到90%胎儿颈项透明层（NT）B型超声波监测通过采集5ml孕妇外周血，提取其中游离DNA并采用第二代高通量测序技术进行测序，通过生物信息分析，得出胎儿患“染色体非整倍体”的风险率。检测种类：可以检测胎儿全部染色体，目前可以精确出具21、18、13染色体数目异常的报告技术定位：一种近似于诊断水平的产前筛查新技术胎儿非整倍体无创基因检测(Non-invasivePrenatal

Testing,NIPT)介入性产前诊断胎儿细胞染色体核型分析包括羊水细胞培养和绒毛细胞培养两种方法。分子遗传诊断方法荧光原位杂交（FISH方法）(3)染色体芯片（CMA）（4）产前基因诊断现有遗传性出生缺陷的筛查/诊断体系血清学筛查B超检测产前筛查产前诊断绒毛取材术羊膜腔穿刺术脐血管穿刺术新生儿筛查遗传代谢病筛查听力筛查遗传性出生缺陷防控技术体系胚胎植入前诊断产前诊断新生儿诊断婚前/孕前诊断认识辅助生殖技术（俗称试管婴儿技术）在体外对配子和胚胎进行操作而获得新生命的技术FirsttesttubebabyLouiseonher

21stbirthdaywithProfRobert

EdwardsTheNobeljuryattheKarolinskaInstituteannouncesthatBritain'sRobert

EdwardshaswontheNobelMedicinePrize

today认识辅助生殖技术的优生功能不仅可解决精卵结合(不孕），也能解决生育遗传病问题第一代试管婴儿IVF-ET女性不孕第二代试管婴儿ICSI男性不育第三代试管婴儿PGD/PGS遗传病IVF-ET：In

Vitro

Fertilisation-Embryo

Transfer

体外受精-胚胎移植技术ICSI：Intracytoplasmic

sperm

injection

单精子胞浆显微注射技术PGD/PGS:

Preimplantation

Genetic

Diagnosis

胚胎植入前遗传学筛查与诊断技术借助试管婴儿技术，对胚胎行卵裂球/滋养层细胞或极体活检，作染色体和/或基因学检测，将无疾病胚胎植入子宫妊娠，并出生正常子代的技术新型的产前诊断技术：辅助生殖与遗传学技术相结合，诊断时机前移到胚胎植入子宫内膜前植入前胚胎遗传学诊断技术（俗称第三代试管婴儿技术）(preimplantationGeneticDiagnosis,

PGD)PGD/PGS临床步骤控制性超排卵B超检测下取卵胚胎活检活检细胞检测选择胚胎植入子宫第一、第二极体D3卵裂期1-2个细胞D5囊胚期3-10个cells体外受精、胚胎培养FISHArray-CGH、SNParray、PCRNGS产前诊断第三代试管婴儿技术发展染色体异常与胚胎发育染色体异常是引起胚胎发育能力降低的重要原因，也是出生缺陷的重要原因。据报道，体外培养的D3分裂期卵裂球有50%-70%概率出现染色体异常，其出现频率随母方年龄增加而增加。即使发育到D5囊胚期，仍有40%概率出现染色体异常。传统的胚胎形态学评价体系不能反映胚胎的遗传学真实情况。据报道，在形态学良好的胚胎中，仅42%的胚胎是染色体完全正常的。染色体易位携带者，其胚胎出现染色体异常概率可达80%以上。FertilityandSterility.2010.94(2):408-30.PGS适应症PGS适应症反复助孕技术失败孕早期反复自然流产生育过染色体异常出生缺陷患儿的患者严重男性因素不育患者高龄（＞38岁）PGD应用肿瘤易感综合征遗传性卵巢癌/乳腺癌多发性神经纤维瘤1和2多发性内分泌腺瘤家族性多发性结肠息肉PGD适应症单基因遗传疾病染色体结构或数目异常罗伯逊易位和相互易位反复自然流产、死胎或生育染色体异常的常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁显性遗传病X连锁后隐代性遗传病Y连锁遗传病HLA配型治疗同胞血液病定制无癌婴儿设计婴儿早期选择健康胚胎，将遗传病诊断提前到胚胎植入子宫内膜前源头控制出生缺陷安全避免有创产前诊断对母体的侵入性操作造成的出血、感染和流产等并发症的风险绒毛膜取样羊水取样伦理避免怀孕遗传病胎儿时流产带来的心理压力流产引起的伦理问题人工流产伦理争议主动具有比产前诊断更大的主动权，剔除家族中传递的致病基因，得到完全健康的后代双赢解决合并不育的遗传病患者，或遗传引起的不育病人的生殖和优生,既可满足患者的生育愿望，又能避免生育患病后代全面提供染色体和基因层面的全面检测，生育健康婴儿世上第一例试管婴儿诞生于1978年的英国。1989年开展了第一例PCR-PGD，1990年诞生了第一例PGD婴儿已报道的PGD后诞生婴儿10000个，PGD现已能应用于检测染色体异常和大部分已知的基因突变。PGS&PGD应用现状FISHqFPCRMicroarraysSNP ArrayArray CGHNextGenerationSequencing(VeriSeq

PGS)现有染色体PGS/PGD的方法1：1混合杂交于芯片（BAC.Oligoarray，SNP)Cot-1

DNA计算机扫描，数据分析病人

DNA正常DNAGainLoss微阵列比较基因组杂交技术（hybridization，aCGH)ArrayComparative

genomic+2;-11;-16;

+22+7;+14;

+1614,136Embryostestedwitharray

CGH3%3

M2T 1%2%2%

2M1%3

T4

M2%4

T0%5

M1%1%5

T1%6

M1%6

T1%7

M1%

7

T1%8M2%8

T1%9

M4%T

2%M2%10

T1%11

M2%11

T1%12

M2%12

T1%13

M4%13

T3%14T14

M15T15

M

2% 3%3%

3%16

M7%17

M 16

T2% 3%17

T0%2%18

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M19

M4%19

T3%20

M2%20

T1%21

T3%21

M4%22

M7%3%22

T3%

GenderXOGenderXXY1M1

T1%PercentageofMonosomiesandTrisomiesSeeninAllAmpedSamples胚胎1：-1q;

-16胚胎2：+8；-9;

-16；+18p男方为平衡易位

46,XY,

t(9;18)(p23;q21)胚胎3：-4;

+16胚胎4：

+12

;

-18q除了结构重排的两条染色体（9号，18号）发生部分单体和部分三体外，PGD的胚胎还可能合并其他染色体非整倍体：Unbalanced

+

Complex

Aneuploidy多个基于aCGH-PGS技术的RCT均提示PGS的临床有效性基于Array技术的PGS允许极体、卵裂球和滋养细胞阶段进行24种染色体非整倍体的分析PGS可给病人（高龄、复发性流产、反复植入失败等）带来良好的预后PGS

有效性原则上只要是诊断明确的单基因疾病，在确认致病突变后，都可以进行PGD重点关注致死、严重致残单基因疾病知情同意和伦理讨论基于单细胞的致病基因致病位点分析体系建立单基因遗传病

PGD临床策略单基因PGD流程第一步

确定PGD诊断的分子靶点—