嗅觉受体与肥胖及相关代谢性疾病的研究进展2023

嗅觉受体与肥胖及相关代谢性疾病的研究进展2023肿瘤发生等生理病理过程。近年来研究表明，位道、骨骼肌等组织器官的嗅觉受体在肥胖及相关代样肽-1分泌、缓解炎症抵抗肥胖。另外，嗅觉受与肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病的关系及相关机制进行综述，嗅觉受体也称为气味受体，是一类具有7次跨膜结构、能被内外源性物质研究发现，嗅觉受体能够趋化精子运动[2],抑制细胞衰老[3],调控肿瘤的生长与转移[4]。近年来研究表明，嗅觉受体具有调节糖脂代剂或激动剂，有望成为代谢性疾病的药物研述，以期更深入理解肥胖及相关代谢性疾病的发病食、迁徙、防御天敌及交流信息等活动。1991年，Buck[5]通过反觉受体是一类具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR),是占比最多的GPCR,其数量超过GPCR超家族的一半[6,7]。人类嗅觉受体基因分布广泛，906个嗅觉受体基因潜在编码区和假基因分布于除了20号及Y染色体之外的其他染色体上[8]。其中，将近一半的嗅觉受体基因定位于11号染色体，11号染色体在嗅觉受体进化过程中起着核心作用。嗅觉受体基因约有310个密码子且不包含内含子，依据此特性可鉴别出嗅觉受体基因[9]。嗅觉受体可分为I类觉受体可特异性识别空气中的气味分子。两栖动物中表达两类嗅觉受体，增殖、迁移、凋亡和分化、精子运动[2,4,12,13,14]。2.嗅觉受体的表达调节：研究表明，人类可以区分超过10000种不同的可以是自然存在的或合成的气味化合物，包括但不限于饱和和不饱和烃、乙醇、醛、酯类、醚类、酮类、酚类[15]。例如，嗅觉受体1A2被香茅醛激活后，降低肺泡巨噬细胞吞噬能力，促进促炎细胞因子的释放[16];嗅觉受体2(olfactoryreceptor2,Olfr2)被辛醛激活后正向调节炎症反应，加剧动脉粥样硬化程度[17]。除气味分子之外，短链脂肪酸也可激活嗅觉受体引起下游信号转导。例如于肠道的嗅觉受体，促进肠道激素释放，减轻体重[18]。肥胖是一种以脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、慢性炎症为特征的代谢性疾病，是糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisea生机制尚未阐明。有证据表明位于脂肪、肝脏、肠1.嗅觉受体基因与肥胖：Diels等[19]研究发现，染色体11q11区域的一个常见拷贝数变异与肥胖相关，此区域包含了嗅觉受体4家族的3个和皮下脂肪组织中可检测到上述3个嗅觉受体基因，提示嗅觉受体基因破坏可能对能量代谢产生负面影响。然而，基因变2.嗅觉受体544(olfactoryreceptor544,Olfr544)与肥胖：细胞实小鼠内脏脂肪和腹股沟白色脂肪面积减少，而Olfr544基因敲除monophosphate,cAMP)/蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)信活受体(peroxisomepr胖[20]。3.嗅觉受体43(olfactoryreceptor43,Olfr43)/人嗅觉受体1A1 向调节的影响[21]。OR1A1激活后，通过cAMP/PKA信号途径，上4.嗅觉受体78(olfactoryreceptor78,Olfr78)与肥胖：OIfr78在肠食性肠道激素肽YY的释放，以此对抗肥胖[18]。成，负向调节脂代谢；Olfr78促进肽YY的分泌抵抗肥胖，以上3种均是三、嗅觉受体与2型糖尿病的关系肥胖是2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)重要的危险因素究发现，高胰岛素血症患者经高乳制品饮食干预6周后，7个嗅觉受体基OR51D1)上调，2个嗅觉受体基因(OR2B3、OR51L1)下调。高乳制进了胰岛功能衰竭的发生发展。Cheng等[12]研究发现，嗅觉受体 除Olfr109的糖尿病(ins2WT/AkitaOlfr109-/-)小鼠的糖耐量及胰岛素耐量得到改善，提示Olfr109的缺失可以改善葡萄糖稳态和胰岛素分泌衰嗅觉受体15(olfactoryreceptor15,Olfr15)亦在小鼠β细胞上表达，C/三磷酸肌醇信号通路增强葡萄糖激酶活性[24]。此外，小鼠胰腺α释放[25]。3.小鼠嗅觉受体23(mouseolfactoryreceptor23,MOR23)与骨骼肌、脂肪组织在小鼠C2C12成肌细胞及3T3L-1脂肪细胞中敲减MOR23-柏木烯喂养的小鼠可以抵抗高脂喂养引起的糖脂代谢紊乱糖耐量及胰岛素耐量、血脂谱明显改善[26]。研究证实了OR4M1(小鼠Olfr734)是白脂素的受体之一。与相应的野生型对照组(Olfr734+/+)小鼠相比，Olfr734敲除(Olfr734-/-)的普通食物喂养的小鼠和肥胖小鼠的体重、食物摄入量水平降低。Olfr734-/-小鼠的糖耐量及胰岛素耐量都明显降低。Olfr734-6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1基因的表达，最终升高血糖。5.嗅觉受体1393(olfactoryreceptor1393,Olfr1393)与肾脏：Olfr1393是首个被确定特异性表达于肾近曲小管的嗅觉受体[28]。与野生型(Olfr1393+/+)小鼠相比，普通食物喂养的Olfr1393敲除(Olfr1393-/-)小鼠血糖及胰岛素水平未改变，但尿糖增加及糖耐量得到改善，提示Olfr1393在肾脏调节糖代谢中有一定作用[28]。进一步球滤过率降低。Olfr1393-/-小鼠肾小管管腔中钠-葡萄糖共转运蛋白 (sodium-glucose无差异，而SGLT2数量下降30%[29]。以上结果表明，肾脏Olfr1393NAFLD以肝脏脂质沉积为主要特征，可进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)及肝纤维化[30]。肥胖与及1名正常体重的健康人进行了全转录组测序，共检测到1359个可能具2.嗅觉受体10J5(olfactoryreceptorfamily10,subfamilyJ,member综上所述，OR10J5可通过抑制脂肪合成，促进脂肪酸氧化，进而减轻五、小结与展望位于肝脏、脂肪、胰腺、肾脏等组织上的嗅觉