第6章预防医学诊断试验和筛检试验

预防医学第六章诊断实验与筛检实验预防医学案例1心力衰竭是多种心脏疾病晚期共同表现出的一种综合征，是心源性死亡的重要缘由。B型利钠肽(BNP)、心房利钠肽(ANP)、N-末端ANP(NT-ANP)是人体内重要的心脏激素，研讨显示，充血性心力衰竭时，血浆BNP、ANP和NT-ANP浓度升高。经过放射免疫法检测三项目的的血浆浓度变化对心力衰竭有诊断价值。图1是测定三种不同利钠肽的血浆浓度程度和后前位X线胸片测心胸比例(CTR)对诊断心力衰竭效能的ROC曲线比较。BNP、ANP、NT-ANP和CTR的ROC曲线下面积分别为0.96、0.93、0.89和0.79。

图1三种利钠肽浓度和后前位X线胸片测心胸比例对诊断心力衰竭效能的ROC曲线〔CowieMR,etal.Lancet,1997;350:1349-53〕作为一名医生，他以为何项目的是最正确诊断的目的？神经母细胞瘤(NB)是最常见的儿童恶性肿瘤之一，它可产生于自主神经系统的各个神经网络(肾上腺髓质最为常见)，但其发病率较低(英国每年患此病的人缺乏100例)。目前，超越50%的NB在诊断时已从原发部位分散，过去20年中，该病的生存情况并未改善。本病预后取决于患儿年龄和疾病诊断的阶段，疾病发现越早，预后越好。检测尿中儿茶酚胺(VMA)及其代谢产物的含量可对该病进展筛查。案例2目前在英国尚未确立神经母细胞瘤的筛查方案，但该病的筛查方案已在日本实施。神经母细胞瘤有自发衰退的能够，筛查能够会导致过度诊断。如何建立一个研讨以讨论在英国实行神经母细胞瘤筛检的价值？学习目的定义诊断和筛检，比较诊断实验与筛检实验有何不同；学会计算实验评价的各种目的；运用真实性、可靠性和收益等目的评价诊断实验和筛检实验；列举和讨论实验结果阳性截断值的选定方法及留意的问题；讨论患病率、灵敏度、特异度及预测值等各类目的的相互关系；了解提高实验效率的方法。第一节概述第二节诊断实验与筛检实验的评价第三节提高实验效率的方法内容一、概念筛检〔screening〕是运用快速、简便的检验、检查或其它措施，在安康的人群中，发现那些外表安康，但可疑有病或有缺陷的人。筛检也称筛查，筛检所用的各种手段和方法称为筛检实验〔screeningtest〕，它可以是体检、实验室检查和问卷调查等。

第一节概述筛检实验只是将人群中可疑有病或有缺陷者〔实验阳性者〕与那些能够无病者〔实验阴性者〕区分开来，仅是一个初步的检查，对筛检结果阳性或可疑阳性者需进一步做确诊检查，对确诊者还需进展治疗。图2筛检实验流程图(引自：连志浩<流行病学>北京医科大学，北京，1989)筛检的目的1.疾病的二级预防，早发现、早诊断、早治疗。如乳腺癌等筛检。2.疾病的一级预防，高危人群，采取相应的干涉措施。例如筛检高血压预防脑卒中。3.识别疾病的早期阶段，协助了解疾病的自然史，提示疾病的“冰山景象〞。4.合理分配卫生资源。是指在临床上医务人员经过详尽的检查及调查等方法搜集各种信息，经过整理加工后对病人病情的根本认识和判别。据此制定下一步的治疗或干涉方案，完成救治义务。诊断〔diagnosis〕用于诊断的各种检查及调查的方法称诊断实验(diagnostictest)。诊断实验的含义是广泛的，它既包括各种实验室检查，也包括放射线、B超等物理检查手段，还包括病史、体检等临床资料。诊断的主要目的是对病人病情做出及时、正确的判别，以便采取相应有效的治疗措施。此外，还可运用诊断实验进展病例随访，确定疾病的转归、判别疗效和估计预后以及监测治疗的副作用等。二、运用原那么筛检的运用原那么1.被筛检的疾病或缺陷是当地艰苦的卫生问题。2.对被筛检的疾病或缺陷有进一步确诊的方法与条件。3.对发现并确诊的病人及高危人群有条件进展有效的治疗和干涉，且应有一致的规范。4.了解被筛检疾病的自然史，有可供识别的早期病症和体征或丈量的标志。5.筛检实验要快速、简便、经济、可靠、平安、有效及易为群众接受。诊断的运用原那么诊断是临床采取有效治疗措施的前提，因此诊断实验必需能正确判别病人和非病人，还要为受检者所接受，所以诊断实验要求：1.灵敏度、特异度要高。2.快速、简单、价廉、容易进展。3.平安、可靠、尽量减少病人的损伤和苦楚。三、诊断实验与筛检实验的区别筛检试验诊断试验目的用以区别可疑病人与可能无病者用来区别病人与可疑有病但实际无病的人对象健康或表面健康的人病人或可疑病人要求快速、简便，有高灵敏度，尽可能发现所有可能的病人较高的准确性、特异度和灵敏度，尽可能诊断出所有病人和排除所有非病人费用简单、廉价的方法一般价格较高处理阳性者须进一步作诊断试验以确诊阳性者需要进一步观察和及时治疗图3宫颈癌自然史与筛检和诊断的表示图〔Ahrens2005〕不论是“诊断实验〞还是“筛检实验〞都需求针对该方法对疾病“诊断〞的真实性和价值做出评价。一、实验评价的根本步骤实验的评价就是将待评价的实验结果与“金规范〞(goldstandard)结果——进展同步盲法比较，断定该方法对疾病“诊断〞的真实性和价值。第二节筛检实验的评价金规范特定人群病人非病人待评价方法评价目的图4实验评价的根本步骤＋－＋－〔一〕确定“金规范〞“金规范〞指当前临床医学界公认最可靠、最权威的、可以反映有病或无病实践情况的诊断方法称为金规范〔goldstandard〕，是诊断疾病的最可靠的方法，也称为规范诊断。活/尸检手术发现微生物培育特殊检查影像诊断长期随访的结果应留意：金规范会随着医学的开展不断更新，如金规范选择不当，那么可呵斥错误分类偏倚，影响对实验的正确评价。一些较难诊断的疾病能够没有真正意义上的金规范，或金规范复杂且昂贵、甚至使受检者蒙受苦楚或冒一定风险，此时可选一种相对公认的诊断方法作金规范，但要思索此类金规范的假阳性率和假阴性率。〔二〕选择研讨对象用于评价诊断实验和筛检实验的研讨对象，应能代表筛检实验和诊断实验能够运用到的目的人群。因此，筛检的研讨对象应从社区人群中选择，诊断实验的研讨对象应从可疑人群或高危人群中选择。用金规范确诊‘有病’的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者。代表性使评价结果具有普遍意义。来自男性、年轻人群的实验评价结果普通不能适用于女性、老年人群。〔三〕样本大小的计算待评实验的灵敏度待评实验的特异度显著性检验程度α，普通为0.05允许误差δ，普通为0.05～0.10当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式待评价方法的灵敏度或特异度正态分布中累积概率等于α／2时的Ζ值(双侧)此公式适用于p接近50%时，当预期的灵敏度或特异度小于20%或大于80％时，需对灵敏度或特异度的估计值做平方根反正弦转换。〔四〕同步盲法测试对用金规范所确定的病例组与非病例组的研讨对象，用待评价实验进展同步盲法测试。〔五〕整理分析资料待评价试验金标准确诊合计病例非病例阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+dn表1评价实验的整理表在搜集和分析实验资料时，盲法的使器具有非常重要的意义，可以减少人为的客观偏向。假设未实施盲法，研讨者能够对同样可疑的结果，倾向于将金规范确诊的病人判别为实验阳性，金规范诊断为非病人的判别为实验阴性，这样就会过高估计待评价实验的价值。〔六〕质量控制除采用同步盲法测试以保证结果的真实性外，对实验所用的仪器型号、实验条件、实验方法、所用试剂的质量、标号等要一致、规范化，尽量采用客观目的，对调查员要进展严厉培训，将误差减小到最低。二、实验评价的目的〔一〕真实性(validity，效度)指丈量值与实践值〔金规范〕相符合的程度，故又称准确性(accuracy)灵敏度(sensitivity)与假阴性率(falsenegativerate)特异度(specificity)与假阳性率(falsepositiverate)约登指数〔Youden’sindex〕粗一致性〔crudeagreement〕灵敏度又称敏感度或真阳性率，指金规范确诊的病例中待评价实验也判别为阳性者所占的百分比。它可反映待评价实验能将实践患病的病例正确地判别为患某病的才干。理想值应为100%。

式中n为实践患病人数，即计算灵敏度的分母。特异度又称真阴性率，指金规范确诊的非病例中待评价实验也判别为阴性者所占的百分比。它可反映待评价实验能将实践未患某病的研讨对象正确地判别为未患某病的才干。理想值也应为100%。式中n为实践无病人数，即计算特异度的分母。假阴性率又称漏诊率,是指金规范确诊的病例中待评价实验错判为阴性者所占的百分比，理想值也应为0%，漏诊率=1－灵敏度。灵敏度越高，漏诊率越低。假阳性率又称误诊率，是指金规范确诊的非病例中待评价实验错判为阳性者所占的百分比，理想值应为0%，误诊率=1－特异度。特异度越高，误诊率越低。灵敏度与特异度是评价实验真实性的两个根本目的。临床上，病人和医生都希望获得高灵敏度和高特异度的诊断实验或筛检实验，即尽能够没有漏诊和误诊，但大多数情况下是难以到达的。由于许多实验是用定量或半定量方法断定阳性与阴性，而患者与非患者的丈量值多不能截然分开，有重叠景象，故灵敏度与特异度之间往往顾此失彼。往往提高了实验的灵敏度却降低了实验的特异度，而提高了实验的特异度却又降低了实验的灵敏度，以下图阐明了两者的关系，当判别规范移向B时，提高了特异度降低了灵敏度，当判别规范移向A时，提高了灵敏度降低了特异度。图5人群中血清钙程度的分布图约登指数也称正确指数是灵敏度与特异度之和减去1表示实验方法发现真正病人与非病人的总才干范围在0～1之间，指数越大，其真实性越高粗一致性是指实验所检出的真阳性和真阴性例数之和占受试人数的百分比。它反映实验结果与金规范诊断结果的符合程度。表2人群某病患病情况与实验结果的关系〔虚拟数据〕表示在无甲状旁腺功能亢进的人中血清钙实验阴性或正常者占95.00％。表示在甲状旁腺功能亢进确诊的病人中血清钙实验阳性或异常者占60.00％。表示在甲状旁腺功能亢进确诊的病人中血清钙实验阴性或正常者占40.00％。表示在无甲状旁腺功能亢进的人中血清钙实验阳性或异常者占5.00％。约登指数=〔0.60+0.95〕-1=0.55表示血清钙实验阳性和阴性结果均正确的概率是86.25％。〔二〕评价实验的可靠性(reliability)也称信度、准确度(precision)或可反复性(repeatability)，指在一样条件下用某丈量工具(如待评实验)反复丈量同一受试者时获得一样结果的稳定程度。影响实验可靠性的要素受试对象本身生物学差别察看者差别实验方法的差别评价实验可靠性的目的规范差变异系数(CV)符合率(agreement/consistencyrate)Kappa值符合率又称一致率是筛检实验断定的结果与规范诊断的结果一样的数占总受检人数的比例表3可靠性评价的资料归纳表然而仅仅经过符合率来评价筛检或诊断实验的一致性是不全面的。第一，符合率未阐明结果不一致性的详细缘由：两个察看者所得的阳性结果和阴性结果能否一样？还是其中一个察看者更倾向于阳性结果？第二，许多一致性是由偶尔性呵斥的，然而符合率不能阐明偶尔性的大小。假设要思索机遇要素对察看一致性的影响，那么需进展Kappa分析。Kappa值：是一个有用的丈量分类变量的可靠性分析目的，该值表示不同察看者对同一批结果的断定和同一察看者在不同情况下对同一批结果断定的一致程度。Kappa值不同于察看一致率，它在判别两次丈量的一致性时，思索了机遇要素对实验一致性的影响。Kappa值的取值范围为－1~＋1，假设K为负数，阐明察看一致率比机遇呵斥的一致率还要低；K=－1，阐明两结果完全不一致。K=0，阐明察看一致率完全是由机遇所致。如K＞0，阐明察看一致率比机遇所致的一致率高；K=1，阐明两结果完全一致。Kappa值越高一致性越好，＜0.2以下一致性可忽略不计，0.2~0.4较差一致性，0.4~0.6中度一致性，0.6~0.8较好一致性，＞0.8以上极好一致性。表4两位临床医生对100名病人断定心脏杂音的一致性比较Kappa值为0.78或78%，阐明两位临床医生的诊断一致性较好。在评价实验时应留意，一个诊断实验具有较好的真实性，不一定具有较好的可靠性，而可靠性较好，不一定有较好的真实性。真实性和可靠性不是必定相关的。因此在选择评价实验时既要思索其真实性，又不能忽略其可靠性。〔三〕评价实验的收益预测值(predictivevalue)反映运用筛检结果来估计受检者患病和不患病能够性的大小的目的。阳性预测值(positivepredictivevalue,PPV)阴性预测值(negativepredictivevalue,NPV)PPV指实验阳性结果中真正患病(真阳性)的比例NPV指筛检实验阴性者不患目的疾病的能够性实验的预测值与实验的灵敏度、特异度及受检人群中所检疾病的患病率有关。在患病率一定时，实验的灵敏度越高，阴性预测值越高；实验的特异度越高，阳性预测值越高。灵敏度和特异度对阳性预测值的影响较阴性预测值明显。注：图中实线为阳性预测值曲线，虚线为阴性预测值曲线，

较粗的曲线代表灵敏度和特异度均为95%时的预测值，

较细的曲线代表灵敏度和特异度均为85%时的预测值灵敏度越高，阴性预测值越高

特异度越高，阳性预测值越高图6预测值与和患病率、灵敏度和特异度的关系似然比〔likelihoodratio〕是指病例组中某种实验结果出现的概率与非病例组中该实验结果出现的概率之比。因实验结果有阴阳之分，所以似然比也有阳性似然比和阴性似然比。阳性似然比〔positivelikelihoodratio，LR+〕：是指实验结果真阳性率与假阳性率之比，阐明病人中出现某种实验结果阳性的概率是非病人的多少倍。其值越大，实验结果阳性者为真阳性的概率越大。一个诊断价值高的实验，LR+应显著高于1。阴性似然比〔negativelikelihoodratio，LR-〕：是指实验结果假阴性率与真阴性率之比，阐明病人中出现某种实验结果阴性的概率是非病人的多少倍。其值越小，实验结果阴性者为真阴性的能够性越大。假设LR+值大，LR-值小，该实验是个理想的实验。实验分析时可以计算LR+和LR-的比值，来评价实验的阳性和阴性。LR+/LR-为12.0/0.42，等于28.5，这个数值没有预期的高〔普通＜50实验效果弱〕。假设数据来源于2×2表，可以经过计算比值比〔ad/bc=33.48〕得到一样的结果。由于各级医院的诊治程度不同，以及各地域疾病的患病率也有差别，故到不同医院就诊的人员中患病率差别也较大。因此在一所医院或一个地域进展的诊断实验评价，其预测值不能外延至其他级别或其他地域的医院。而似然比的计算不受患病率的影响，只与灵敏度和特异度有关，虽然不如预测值直观，但在医院评价诊断实验时不失为一种有效方法。验后概率〔post-testprobability〕进展诊断实验的目的是提高对疾病诊断的准确性，及时进展合理的治疗。因此，临床医生应擅长估计就诊个体患病的验后概率，即诊断实验为阳性〔或阴性〕时研讨对象患某病〔或未患某病〕的概率。验前比=验前概率/〔1－验前概率〕验后比=验前比×LR+验后概率=验后比/〔1+验后比〕在诊断实验中，假设患病率为验前概率，那么阳性预测值即为验后概率。诊断实验的似然比综合了灵敏度、特异度的信息，在知患病率与似然比的情况下，可以根据诊断实验特定丈量值相应的似然比计算验后比，从而准确地估计单个病人的患病概率，以协助临床医生进展诊断决策。例：患者男，60岁，有间歇性的胸前绞痛，当地医生疑心心肌梗死，根据该病病例统计，此年龄段有该病症的男性患心肌梗死能够性为60%。实验室进一步作血清肌酸激酶检查，结果为异常。血清肌酸激酶实验的灵敏度为90%，特异度为83%。该患者患急性心肌梗死的概率是多少？验前概率=患病率=0.60验前比=验前概率/〔1－验前概率〕=0.60/(1-0.60)=1.5阳性似然比=真阳性率/假阳性率=0.9/(1-0.83)=5.3验后比=验前比×LR+=1.5×5.3=7.95验后概率=验后比/〔1＋验后比〕=7.95/(1+7.95)=0.8883该患者在血清肌酸激酶实验阳性后，患急性心肌梗死概率比验前概率明显上升，为88.83%，因此，对该患者患急性心肌梗死的诊断有88.83%的把握。三、实验阳性结果截断值确实定截断值〔cutoffvalue〕是断定实验阳性与阴性的界值，即确定某项目的的正常值，以区分正常与异常。理想的筛检实验灵敏度、特异度均应接近100%。但在实践任务中很难到达，往往表现为灵敏度↑↓那么特异度↓↑。两者高低的转换与确定筛检实验阳性结果的截断值(cutoffpoint)或临界点的选择亲密相关。图7病人与非病人观测值分布类型确定截断值的方法有多种，如均数±2倍规范差法、百分位数法、从治疗和预防的实践运用出发确定截断值等，但在常规情况下，即灵敏度、特异度均很重要的情况下，最常用的还是受试者任务特征曲线法。定义用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，可反映灵敏度和特异度的关系受试者任务特性曲线(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)表5糖尿病血糖实验不同血糖程度的灵敏度和特异度分布

餐后2小时血糖mg/100ml灵敏度（%）特异度（%）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0图8糖尿病血糖实验的ROC曲线横轴表示假阳性率(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)点代表筛检实验的特定阳性规范值相对应的灵敏度和特异度对子

最理想ROC曲线是纵坐标垂直上升，横坐标缓慢添加，如图9最上方的曲线〔最优曲线〕。假设计算所得的灵敏度总与假阳性率一样，那么所得的ROC曲线为一条从左下角到右上角的对角线，即图9中最下方的线〔无意义线〕。临床实验中，所得的ROC曲线普通位于两者之间，如图9中所标志出的较优曲线和普通曲线。ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断实验的诊断价值，从而协助临床医师作出最正确选择。图9ROC曲线%%ROC曲线在各领域运用的非常广泛。其中一种方法就是经过比较各ROC曲线下的面积来进展显著性检验。曲线下面积越大，实验的诊断价值就越高。在图10中，ROC曲线为对角状的无效曲线〔灵敏度与假阳性率一样〕下的面积为50%，＜50岁病例组的曲线下面积约为60%，≥50岁病例组的曲线面积可占90%。因此，在得到病理报告前，≥50岁病人的肿瘤直径大小对临床医生决议能否要摘除肿瘤更具有指点意义，而对年轻的病人来说，意义不大。图10滤泡型甲状旁腺肿瘤直径大小与肿瘤恶性有关的ROC曲线%%优化实验方法结合实验的运用选择患病率高的人群作为受试对象第三节提高实验效率的方法结合实验在实施筛检时，可采用多项筛检实验检查