《章利尿药》课件

第24章利尿药和脱水药

diureticsanddehydrantagents长治医学院药理教研室§1利尿药Diuretics作用于肾脏，促进电解质及水排泄，使尿量增多的药物。

一、利尿药作用的生理学基础肾小球滤过：正常人滤过率125ml/min，原尿180L/d，排出终尿1～2L/d，说明99%原尿被重吸收。凡能增加肾小球血流量和滤过率的药物，可使原尿↑,但由于肾脏的球-管平衡的调节机制，终尿并不明显↑，利尿作用很弱。肾小管重吸收近曲小管重吸收Na+量约占原尿Na+量的60～67%，HCO3-约85%，吸收方式：Na+-H+交换H2O+CO2H2CO3HCO3-+H+

。如果抑制碳酸酐酶的活性，H+生成↓，抑制Na+-H+交换，可产生弱的利尿作用，因抑制近曲小管Na+重吸收，原尿↑，小管扩张，吸收面积↑，尿流速度↓，重吸收↑，同时以下各段肾小管出现代偿性重吸收↑。

CA髓袢升支粗段髓质和皮质部重吸收原尿中35%的Na+量，而且不伴有水的重吸收，吸收方式：Na+-K+-2CL-共同转运子，如果抑制该段Na+的重吸收，一方面使肾脏的稀释功能↓，另一方面也使肾脏的浓缩功能↓，排出大量近于等渗的尿液，产生强大的利尿作用。若只阻断髓袢升支粗段皮质部Na+的重吸收，只降低稀释功能，不影响浓缩功能。远曲小管近端重吸收原尿中10%Na+量，吸收方式：Na+-Cl-共同转运子；同时Ca2+通过顶质膜上的Ca2+通道和基侧膜上的Na+-Ca2+交换子而被重吸收，甲状旁腺激素可调节该过程。如果阻断Na+-Cl-共同转运子，可产生中等强度利尿作用。远曲小管远端和集合管重吸收原尿中2～5%Na+量，吸收方式：①H+-Na+交换②K+-Na+交换，醛固酮通过对基因转录的影响，增加顶质膜Na+通道和K+通道的活性及Na+-K+ATPase的活性，促进Na+的重吸收及K+的分泌。如果阻断Na+-K+交换，可产生弱的利尿作用。Na+-K+-2CI-Na+2Na+-K+-2Cl-Na+H+Na+Na+Cl-H2O1Mg2+Ca2+K+Ca2+PTH344+醛固酮H2O+ADHH+K+皮质部髓质部肾小球髓袢近曲小管远曲小管集合管H2O+CO2CO2+H2OH2CO3H++HCO3-肾小管细胞管腔组织间液Na+HCO3-Na+碳酸酐酶Na+H2CO3HCO3-+

H+

肾小管上皮细胞生成和分泌H+

K+K+Na+ABATP碳酸酐酶NaHCO3Na+-HCO3+H+Na+H+-HCO32HCO3H2O+CO2上皮细胞H2CO3CAH2OCO2+Na+在近曲小管主要通过H+-Na+交换被重吸收毛细血管近曲小管

近曲小管的重吸收机制乙酰唑胺+CA肾小管细胞管腔组织间液髓袢升支粗段Na+-K+-2CI-同向转运体

ATPNa+2Cl-Na+K+K+K+2Cl-K+Na+2Cl-2Cl-Na+Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Na+上皮细胞ATP间液2Cl-K+Na+-K+-2CL-共同转运系统Cl-K+Na+Na+Na+、K+、CL-通过Na+-K+-2CL-共同转运系统被重吸收K+髓袢升枝粗段的重吸收机制肾小管腔HO2HO2Na+ClHO2Na+H+CA近曲小管皮质髓质HO2HO2降支髓袢升支粗段Na+ClClCA+KNa+H+ADHHO2ADHHO2HO2远曲小管集合管依他尼酸呋塞米噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶髄质高渗肾小管重吸收与药物作用部位+KClNa+高效利尿药：作用在髓袢升支粗段，呋塞米中效利尿药：作用在远曲小管近端，噻嗪类低效利尿药留钾利尿药：作用在远曲小管远端和集合管

螺内酯、氨苯蝶啶二、利尿药的分类三、常用利尿药（一）高效利尿药（袢利尿药）呋塞米（furosemide，速尿）

【药理作用及机制】在髓袢升支粗段髓质部和皮质，特异性抑制管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共同转运子，故抑制Na+Cl-的重吸收，降低肾脏稀释和浓缩功能，排出大量近于等渗的尿液；由于K+重吸收↓，导致管腔膜电位↓，使Ca2+、Mg2+重吸收↓，但Ca2+在远曲小管可被重吸收，一般不引起低钙血症。大剂量呋塞米也可抑制近曲小管碳酸酐酶活性，使HCO3-排泄↑总之，袢利尿药可使尿中Na+、K+

、Cl-、Ca2+、Mg2+

、HCO3-排出增加。袢利尿药还可降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布，机制可能与促进PG合成有关。【临床用途】急性肺水肿和脑水肿:静注呋塞米能迅速扩张容量血管，使回心血量↓，缓解急性肺水肿，对肺水肿合并左心衰者疗效更佳；由于强大的利尿作用，使血液浓缩，血浆渗透压↑，有利于消除脑水肿。其他利尿药无效的严重水肿：如肝、心及肾性等各类水肿。急慢性肾功能衰竭：早期静注呋塞米能降低肾血管阻力，使肾皮质血流量↑；强大的利尿作用，可使阻塞的肾小管得到冲刷，减少肾小管的萎缩和坏死。高钙血症：抑制Ca2+的重吸收，使血Ca2+↓，静滴袢利尿药+生理盐水可增加Ca2+的排泄，迅速控制高钙血症。加速毒物排泄：配合输液，使尿量大大增加。【不良反应】严重水电解质紊乱：低血容量；低血钾：表现为食欲↓、恶心、呕吐、腹胀、肌无力、心律失常等；低血钠：表现为头晕、乏力、嗜睡等；低氯性碱血症：因增加盐和水的排泄，故加强集合管K+和H+的分泌；长期应用可致低血镁：因Na+-K+-ATPase的激活需Mg2+，当低血钾和低血镁同时存在时，应注意纠正低血镁，否则补钾也不易纠正低血钾。耳毒性：呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力↓或暂时性耳聋，机制可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变，损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。依他尼酸最易引起，且可能致永久性耳聋，布美他尼最小，为呋塞米的1/6。高尿酸血症：因利尿后血容量↓，细胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管的重吸收↑；该类药物能够与尿酸竞争有机酸分泌通道，使尿酸分泌↓，有可能诱发痛风。【药物相互作用】氨基苷等药物可增强该类药物的耳毒性；非甾体抗炎药可使该类药的利尿和扩血管作用↓；该类药物可与华法林等竞争血浆蛋白结合部位。(二)中效能利尿药【药理作用及机制】

利尿作用：①抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运子，

使肾脏对尿的稀释功能↓。尿中Na+、Cl-、K+排泄↑；②轻度抑制碳酸酐酶活性，略增加HCO3-

的排泄，产生温和持久的利尿作用。对肾血管的影响与袢利尿药一样，作用依赖于PG的产生，可被非甾体抗炎药抑制。与袢利尿药相反，本类药物可促进PTH调节的Ca2+重吸收，减少尿钙含量，减少钙在管腔的沉积。【药理作用及机制】抗利尿作用：本类药物可明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状，机制：①排Na2+↑血浆渗透压↓，口渴感和饮水量↓，尿量↓②抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管和集合管细胞内cAMP的含量，提高远曲小管对水的通透性。降血压作用机制：排钠利尿【临床应用】水肿：可用于各种原因引起的水肿,对心源性水肿疗效较好；对肾性水肿与肾功能损害程度有关；对肝硬化腹水与抗醛固酮药合用。高血压病：为治疗高血压病的一线药。治疗慢性心功能衰竭尿崩症高尿钙伴有肾结石【不良反应】（三）低效能利尿药Ⅰ保钾利尿药

作用在远曲小管和集合管螺内酯（spironolactone，安体舒通）【药理作用及作用机制】螺内酯化学结构与醛固酮相似，在远曲小管和集合管的细胞浆中与醛固酮竞争醛固酮受体，产生抗醛固酮的作用，抑制Na+-K+交换，表现出排Na+留K+利尿作用。螺内酯醛固酮氨苯蝶啶阿米洛利【临床应用】

螺内酯利尿作用弱、起效慢而持久，服药后1天见效，2～4天达最大效应，其利尿强度与体内醛固酮浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥利尿作用。

用于治疗伴有醛固酮增多的顽固性水肿，如：肝硬化腹水、肾病综合征、慢性心衰等。常与噻嗪类或袢利尿药合用以增强利尿效果并减少K+的丢失。治疗充血性心力衰竭【不良反应】久用可致高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用；性激素样副作用,引起男子乳房女性化及性功障碍、妇女多毛症；偶见头痛、疲倦、精神紊乱。

氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利（amiloride）【药理作用及机制】二药化学结构虽然不同，但药理作用相同。

机制：作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收，管腔负电位↓驱动K+分泌的动力↓，抑制K+的分泌，产生排Na+保K+利尿作用，与醛固酮无关，对肾上腺切除的动物仍然有保K+利尿作用。阿米洛利在高浓度时,阻滞Na+-H+和Na+-Ca2+反向转运子，可能抑制H+、Ca2+的排泄。【临床应用】【临床应用】【临床应用】碱化尿液：可促进尿酸、胱氨酸、和弱酸性物质的排泄，但只初期有效。纠正代谢性碱中毒：其他：可用于癫痫的辅助治疗、预防伴有低血钾的周期性麻痹【不良反应】利尿药对电解质排泄及排钠力比较

抑制Na+-K+-

2Cl-共同转运子

-++药物尿电解质的排泄

排钠力滤过Na+量%

主要作

用部位机

制

呋塞米依他尼酸布美他尼Na+

K+

Cl-

HCO3-

++++++++0髓袢升枝粗段髓质和皮质部

～

23噻嗪类氯酞酮++

++++～8远曲小管近端抑制Na+-Cl-共同转运子螺内酯氨苯蝶啶阿米洛利乙酰唑胺竞争Ald受体阻Na+通道，抑

NaCl再吸收↓胞内H+形成

远曲小管及集合管近曲小管

+++00+++～2～4

§2.脱水药dehydrantagents静注后，可提高血浆渗透压，产生组织脱水，当药物通过肾脏时，增加水和部分离子的排出,故又称osmoticdiuretics，其特点：静注后不易通过毛细血管进入组织；在体内不易被代谢；易经肾小球滤过，不易被肾小管重吸收。甘露醇（mannitol）（20%）【药理作用】脱水：口服不吸收→泻下作用；静注后→血浆渗透压↑→组织中潴留的水返回血管→组织脱水作用。利尿：稀释血液→循环血容量↑→肾小球滤过率↑，该药在肾小管不被重吸收→管腔中渗透压↑→水份重吸收↓→渗透性利尿作用；由于排尿速度增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使电解质的重吸收减少。【临床应用】【不良反应及注意事项】因增加循环血量→心脏负荷↑，故禁用于慢性心衰；颅内活动性出血者也禁用。甘露醇为过饱和溶液，易析出结晶，可温热80℃）至结晶溶解后方可使用。注意不要与NaCl