血液系统疾病课件

血液系統疾病

總論一血液系統的結構（一）造血組織與造血功能血液系統由以下組成:1）血液：①血漿②血細胞有形成分：RBC、WBC、BPC2）造血器官：骨髓、胸腺、肝臟、脾臟和淋巴結等造血器官三階段造血期：1）胚胎期——中胚葉造血期2）胎兒期——肝脾造血期3）出生後——骨髓造血期卵黃囊血島造血：胚胎9～11天開始出現造血點，3周後開始造血止於第9周；→肝臟造血：第6周始，4-5個月達高峰後漸減退，此階段還有脾、腎、胸腺、淋巴結等參與造血。脾臟第5個月有淋巴細胞生成。骨髓造血：始於胚胎第4個月，第5月成為造血中心，以後逐漸成為主要造血器官，直至終生。成為紅細胞、粒細胞、巨核細胞主要生成器官，也生成淋巴細胞、單核細胞。淋巴結：參與紅細胞生成時間很短。從第4個月以後終生造淋巴細胞、漿細胞。5歲以前：全身骨髓均有造血功能，即全部為紅骨髓；5歲以後：由四肢遠側向心性退縮。四肢長骨中的紅骨髓逐漸被脂肪組織替代而成為黃骨髓喪失造血。成人紅骨髓見於：全身扁平骨、肱骨、股骨近端，其餘為黃骨髓。髓外造血：有額外造血需要（如骨髓纖維化），黃骨髓、肝、脾、淋巴結可恢復造血功能。（二）造血細胞生成與造血調節全能幹細胞（受精卵）亞全能幹細胞（胚胎幹細胞）→組織定向多能幹細胞。出生後保留在體內的多能幹細胞又稱為成體幹細胞。造血幹細胞造血幹細胞（HemapoieticStemCell，HSC)是一種多能幹細胞，是各種血液細胞和免疫細胞的起始細胞，可以增殖分化成為各種淋巴細胞、漿細胞、紅細胞、血小板、單核細胞及各種粒細胞等。HSC出現在胚胎9-10天，中胚層，形成造血位點→發育成卵黃囊中的血島。胎肝造血期，HSC主要分佈在胎肝。臍帶血、胎盤血也含有HSC。出生後HSC主要在骨髓，外周血僅含少量HSC。骨髓造血幹細胞(HSC)具有二個特點：（1）自我更新；（2）多向分化。大部分HSC處於靜止期（G0），部分進入增殖狀態。HSC在骨髓內形成數量、特性穩定的HSC池：HSC自我更新與多向分化之間保持動態平衡。其動態平衡的實現可能與HSC不對稱性分裂或細胞因數的調節有關，即幹細胞一分為二時，一方面仍保持幹細胞本身的特性；另一方面又具備相對成熟的特性，即分化成熟,向各系細胞分化。HSC經過分化後，其自我更新能力降低，而多向分化能力，向定向分化方向發展，此時多能HSC已過渡成為定向幹細胞，即祖細胞。早期祖細胞→進行對稱性有絲分裂，大量擴增。只能分化成某些細胞，自我複製能力減弱，只能短期維持造血。長期維持完整造血：多向分化能力的HSC。2造血幹細胞的分化及調節1）

造血微環境：

微血管系統、神經成分、網狀細胞、基質及其他結締組織。2）造血調控因數：正調控因數：EPOCSFIL-3等負調控因數：干擾素腫瘤壞死因數等說明幾個問題1）多能幹細胞與祖細胞很難區別，但隨著細胞表面抗原的研究的進展，可以依據HSC表面抗原特徵加以區別，HSC具備CD34抗原，但Lin抗原缺乏；髓系祖細胞CD34、CD33等抗原；淋巴系祖細胞CD34、CD38、HLA-DR等抗原。2）多能造血幹細胞向祖細胞的分化是受細胞因數調控的，而這種調控又與造血因數的種類與數量有關；3）早期的HSC上的細胞因數受體特異性較差，為細胞因數競爭受體創造了條件，如大量使用EPO後，使較多的HSC向紅系分化而造成白細胞的生成減少；後期HSC上的特異性較強，只接受專一細胞因數作用，如G-CSF促進中性粒細胞分化、成熟。二血液病的概念血液系統疾病：1）

原發於血液及造血系統的疾病，如白血病等；2）

發病後主要累及血液及造血器官的疾病，如IDA、DIC和脾亢等；血液病學（Hematology）除了血液系統疾病以外還包括輸血醫學和造血幹細胞移植等。三淋巴和單核-巨噬細胞系統淋巴系統：中樞淋巴器官：胸腺、胎肝、及出生後的骨髓周圍淋巴器官：淋巴結、扁桃體、脾及沿呼吸道、消化道分佈的淋巴組織等。HSC—淋巴祖細胞（CD34CD38HLA-DR抗原)—淋巴細胞，T淋巴細胞在胸腺中成熟參與細胞免疫，B淋巴細胞在骨髓中成熟參與體液免疫。在免疫應答過程中，淋巴細胞在周圍淋巴器官中增殖、分化→B免疫細胞（套細胞、濾泡細胞、原始免疫細胞、原始中心細胞、中心細胞、邊緣帶細胞、淋漿細胞、漿細胞）；有免疫功能的T淋巴細胞亞群。淋巴細胞壽命均很短，除少數記憶細胞外。2單核——巨噬細胞系統:是免疫系統一部分，該系細胞共同起源於骨髓中HSC分化產生的粒、單系祖細胞骨髓內的原、幼單核細胞→分化成熟為血液中的單核細胞→遊走至組織成為巨噬細胞（組織細胞）。包括：骨髓內的原、幼單核細胞血液單核細胞淋巴結、脾臟結締組織的固定和遊走巨噬細胞肺泡巨噬細胞肝的Kupffer細胞等神經系的小膠質細胞單核——巨噬細胞系統:是體內免疫系統的一部分，還參與鐵,脂肪和蛋白質代謝，並通過清除被啟動的凝血因數而成為抗凝系統重要組成部分。四血液病的分類（一）紅細胞系統疾病1）貧血：

2）紅細胞增多症：貧血是指人體外周血紅細胞容量減少，低於正常範圍下限,不能運輸足夠的氧至組織而產生的綜合征。由於紅細胞容量測定較複雜，臨床上常以Hb濃度來代替。我國貧血的判斷標準（海平面地區）：成年男性：Hb＜120g/L成年女性（非妊娠）：Hb＜110g/L妊婦：Hb＜100g/L貧血的分類方法有：按貧血進展的速度分為：急性和慢性；按形態學可分為：正常細胞性、小細胞低色素性和大細胞性；按Hb蛋白的濃度可分為：輕、中、重和極重度貧血；按骨髓增生度分為：增生性和增生不良性貧血；按病因和發病機制進行分類更能反映貧血的本質。（臨床常用）（一）按紅細胞形態學特點分類

類型

MCV（fl）

MCH（pg）

MCHC（%）

常見疾病

大細胞貧血

＞100＞3232～35巨幼細胞貧血,MDS正常細胞性貧血

80～10027～3232～35AA，溶血，急性失血小細胞低色素貧血

＜80＜27＜32缺鐵性貧血，

海洋性貧血、

鐵粒幼貧血

（二）按貧血的嚴重度劃分標準HBg/L＜30g30~60g60~90g＞90g嚴重程度極重度重度中度輕度（三）按骨髓增生度分骨髓增生分類相關疾病增生不良貧血再生障礙性貧血增生性貧血溶血性貧血、缺鐵性

貧血巨幼細胞貧血（四）按病因和發病機制分類1紅細胞生成減少性貧血：紅細胞的生成主要取決於：造血細胞、造血調節和造血原料。造血細胞：多能造血幹細胞、髓系幹細胞和各期紅細胞；造血調節：造血細胞調節因數和細胞調節；造血原料：蛋白質、維生素和微量元素等2紅細胞破壞過多性貧血：溶血性貧血3失血性貧血：2紅細胞增多症：（1）真性紅細胞增多症：是一種以克隆性紅細胞異常增多為主的慢性骨髓增生性疾病。其外周血紅細胞比容增加，血液粘稠度增高，常伴有白細胞和血小板增高、脾大、病程中可出現血栓和出血等併發症。90%-95%的患者都可發現JAK2/V617基因突變。

RBC＞6.0～10.0×1012/L;Hb170-240g/L；可有BPC增多300～1000×109/L；WBC增多至10～30×109/L；血粘度增高和肝脾腫大；呈紫紅色面容等。（2）繼發性紅細胞增多症：①慢性缺氧（高原居民）、慢性肺心病、發紺性先心病②大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病③分泌EPO增多：腎囊腫、肝癌、肺癌、子宮平滑肌瘤等。（二）粒細胞性疾病1粒細胞增多性疾病：白血病類白血病反應

白血病(leukemia)俗稱血癌，是一類源於造血幹細胞的惡性克隆性疾病，其克隆出的白血病細胞自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻、而停滯在細胞發育的不同階段，造成骨髓和其他造血組織大量的白血病細胞堆積，並浸潤其他組織和器官，正常造血功能受抑，導致骨髓造血功能衰竭，出現貧血、出血、感染等。類白血病反應：機體在某些情況下造血組織對刺激反應引起的一種類似白血病的血液學改變。外周血白細胞顯著增高（＞50×10^9/L），有異常未成熟的白細胞。一旦刺激（病因）消除，血象即恢復正常。病因：細菌感染、病毒感染、骨髓轉移瘤、免疫性血管炎、SLE、急性溶血、重度燒傷、甲亢、藥物（潑尼松）等。發病機制尚不清楚，可能與刺激某些造血因數產生，促進了骨髓中血細胞的生成和釋放。2粒細胞減少性疾病：（1）白細胞減少症：指外周血中的白細胞數持續＜4.0×109/L；（2）粒細胞減少症：指外周血中中性粒細胞數絕對值＜2.0×109/L；（3）粒細胞缺乏症：指外周血中中性粒細胞的絕對值＜0.5×109/L病因發病機制：（1）中心粒細胞生成缺陷①生成減少：細胞毒性藥物、化學毒物、再障、異常免疫、感染等。②成熟障礙：VitB12、葉酸缺乏、急性白血病、MDS等。（2）中心粒細胞破壞或消耗過多：①免疫性因素②非免疫性因素（3）中心粒細胞分佈異常：①轉移至邊緣池導致迴圈池的粒細胞相對減少（假性粒細胞減少）②粒細胞滯留迴圈池其他部位。3粒細胞質改變所致的疾病（1）中性粒細胞分葉功能不全（2）惰性白細胞綜合征：是一種粒細胞功能缺陷性疾病，表現為患者中性粒細胞對自身及外源性化學趨化因數無反應，可伴有粒細胞減少症，嚴重時可低於0.2×109/L，伴復發性口腔潰瘍、齒齦感染。粒細胞減少但骨髓增生活躍。粒細胞減少的原因是由於粒細胞不易從骨髓釋放至外周血中所致。（三）單核及巨噬細胞系統疾病1惡性組織細胞病：是單核-巨噬細胞系統的組織細胞及其前身細胞異常增生的高度惡性疾病。常有持續性的高熱、肝、脾、淋巴結腫大、全血細胞減少，進行性衰竭。2炎症性組織細胞增多症等。（四）淋巴細胞及漿細胞性疾病淋巴瘤多發性骨髓瘤急慢性淋巴細胞白血病。淋巴瘤：起源於淋巴結和淋巴組織，其發生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關，是免疫系統的惡性腫瘤。按組織病理學改變分HL、NHL兩大類。病因：感染（EB病毒感染，非洲兒童Burkitt淋巴瘤）、免疫、理化、遺傳（日本成人T細胞白血病/淋巴瘤）因素。HL:治癒率較高，主要治療方案：ABVDNHL：CHOP、R-CHOP方案。多發性骨髓瘤：一種單克隆漿細胞惡性增殖性疾病。異常漿細胞浸潤骨骼和軟組織，並產生大量M蛋白，引起一系列的器官功能障礙和症狀，包括骨痛或病理性骨折、腎功能衰竭、反復感染、貧血、高鈣血症、凝血功能障礙、神經系統症狀和高粘滯血症引發的血管症狀等。MM是一種漿細胞病，是漿細胞過度增殖所引起的疾病，起源於共同的組細胞：B系淋巴細胞。漿細胞病的共同特點是血清中出現大量單克隆的免疫球蛋白或其輕鏈

、重鏈片段。6768骨髓瘤骨病是MM的一個重要的臨床表現。X線：MM骨質破壞的特點是多為溶骨性缺損，周圍無反應性新骨增生病理性骨折多見。骨質破壞形態有穿鑿樣改變、蟲蝕樣改變、皂泡樣膨脹性改變、蜂窩狀改變等。顱骨、椎體、肋骨、胸骨、骨盆骨為其好發部位，四肢近端骨也可受累。MM治療的目標：控制疾病，最佳化生活品質，延長生存期。對於年輕的患者，治療目標是最大限度延長生命；對於老年患者（70歲以上）以改善生存品質為主。絕大多數MM患者需要治療干預。總體來說這些治療分兩類：系統性化療以控制MM進展；症狀相關的支持治療以防止因併發症而引起的嚴重疾病。傳統的化療方案：如VAD、MP、MPT沙利度胺（或雷利度胺）+地塞米松硼替佐米（是一種26S蛋白體酶抑制劑。臨床前研究證實可以誘導多種血液腫瘤和實體腫瘤細胞出現凋亡）造血幹細胞移植急性淋巴細胞白血病（ALL）：VP方案。慢性淋巴細胞白血病（CLL）：惡性度較低，在歐美各國常見，在我國、日本、東南亞國家少見。90%在50歲以上發病。治療方案：苯丁酸氮芥、氟達拉濱、利妥昔單抗，Flu+FC,FCR。（五）造血幹細胞性疾病

AA、PNH、MDS、急性非淋巴細胞白血病及骨髓增殖性腫瘤（慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症和骨髓纖維化等）再生障礙性貧血（AA）:通常指原發性骨髓造血功能衰竭症，其主要表現是由於骨髓造血功能低下後造成的全血細胞減少、貧血、出血、感染和免疫抑制治療有效的綜合症發病機制：1）造血幹祖細胞缺陷（種子）2）造血微環境異常（土壤）3）免疫異常（蟲子）SAA血象：紅細胞形態大致正常，白細胞僅見一個淋巴細胞。血小板極少。NSAA血象：紅細胞形態大致正常，可見淋巴細胞、中性粒細胞和血小板。SAA；

NSAA：增生低下或者活躍；巨核細胞數減少；非造血細胞增加，造血細胞低於60%SAA骨髓象：有核細胞增生重度減低。NSAA骨髓象：有核細胞增生減低。AA治療：糾正貧血、控制出血、控制感染、護肝治療，免疫抑制治療（ALG/ATG、環孢素），促造血治療（雄激素、造血生長因數），造血幹細胞移植PNH:陣發性睡眠性血紅蛋白尿是一種後天獲得性造血幹細胞基因突變所致的紅細胞膜缺陷性溶血病。臨床主要表現為與睡眠有關、間歇發作的慢性血管內溶血和血紅蛋白尿，可伴有全血細胞減少和反復靜脈血栓形成。發病機制：紅細胞膜上有抑制補體啟動及膜反應性溶解的蛋白質十餘種，均通過糖化磷脂醯肌醇（GPI）連接蛋白錨連在細胞膜上，統稱為GPI錨連膜蛋白。PNH患者的紅細胞、粒細胞、單核細胞及淋巴細胞上GPI錨連膜蛋白部分或全部消失。補體作用最適宜的PH是6.8-7.0，而睡眠時酸性代謝產物積聚，PH值下降，所以血紅蛋白尿常與睡眠有關，早晨較重，下午較輕。骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種源於造血幹細胞的克隆性疾病。臨床以病態造血，高風險向急性白血病轉化為特徵，主要表現為難治性一系或多系血細胞減少引起的貧血、出血和感染，部分患者最後發展成為急性白血病，所以以前稱為白血病前期綜合征。骨髓增殖性腫瘤MPN：是以骨髓一系或多系髓系細胞（粒、紅、巨核系）持續增殖為特徵的一組克隆性造血幹細胞疾病。起病緩慢，血細胞有質和量的改變，肝、脾腫大，常併發出血、血栓及髓外造血。與骨髓增生異常綜合征（MDS）所見無效造血相反，增殖的細胞分化相對成熟，外周血粒細胞、紅細胞和/或血小板增多。常見肝、脾腫大，是由於脾或肝扣留了過多的血細胞、髓外造血、白血病細胞浸潤或以上多因素所致。WHO（2008）MPN分型慢性粒細胞白血病，BCR-ABL陽性慢性中性粒細胞白血病真性紅細胞增多症原發性骨髓纖維化原發性血小板增多症慢性嗜酸性粒細胞白血病，非特殊類型肥大細胞增生症：皮膚肥大細胞增生症；系統性肥大細胞增生症；肥大細胞白血病；肥大細胞肉瘤；皮膚外肥大細胞腫瘤骨髓增殖性腫瘤，無法分類血片成熟紅細胞呈正細胞正色素或大小不均，可見有核紅細胞、異形紅細胞，嗜多色及點彩紅細胞。血小板計數正常或增多。1/3~1/2的初診病例PLT增多，可高達1000×109／L以上。CML-CP血小板減少非常少見。CML骨髓象有核細胞增生明顯活躍或極度活躍，分類計數與血象相近似，這是CML慢性期的重要特徵。顯著增生的粒細胞以中性中幼粒、晚幼粒及杆狀核粒細胞占大多數。原粒及早幼粒細胞易見，原始粒細胞＜10％。嗜鹼性和嗜酸性粒細胞比例增高。幼紅細胞早期增生、晚期受抑。可有類巨幼變。巨核細胞40％－50％患者巨核細胞增多，部分病例可見大單圓核及淋巴樣小巨核細胞。有時可見到類gaucher細胞、類海藍細胞。(六）脾功能亢進

1.是一種綜合征，表現為脾大，一種或多種血細胞減少而骨髓造血細胞相應增生；脾切除後血象正常，症狀緩解。

2.脾亢時血細胞減少，但細胞形態正常。

3.脾切除後繼發性血小板增多症對於臥床或老年患者有引起血栓併發症的危險，去除了保護性濾血器官，幼年患者易發生血源性感染。（七）出血性及血栓性疾病血管性紫癜、血小板減少性紫癜、凝血功能障礙、DIC及血栓性疾病。正常止血機制：1.血管因素：血管收縮（最早）血管內皮受損後：①表達並釋放血管性血友病因數（vWF）→血小板在損傷部位粘附、聚集。②表達並釋放組織因數（TF），啟動外源性凝血③基底膠原暴露，啟動因數Ⅻ，啟動內源性凝血④表達並釋放凝血酶調節蛋白（TM），啟動蛋白C（PC）系統。2.血小板因素:血管受損時，血小板通過黏附、聚集及釋放反應參與止血過程。3.凝血因素：血管內皮損傷，啟動外源及內源性凝血途經，在磷脂等的參與下，經過一系列酶解反應形成纖維蛋白血栓。形成的凝血酶→促進血液凝固、止血。凝血機制：血液凝固是無活性的凝血因數（酶原）被有序地、逐級放大地啟動，轉變為有蛋白降解活性的凝血因數的過程，即“瀑布學說”的一系列酶促反應。凝血的最終產物：血漿中的纖維蛋白原→纖維蛋白外源性凝血途徑血管損傷，內皮細胞表達TF並釋入血流。TF+FⅦa在Ca2+→TF/FⅦa複合物→可啟動因數Ⅹ、FⅨ內源性凝血途徑血管損傷時，內皮下膠原暴露，FXII與膠原接觸而啟動→活化的因數XII（FⅩIIa）→啟動因數XI→在Ca2+存在下→啟動因數IX+因數Ⅷ:C及磷脂在Ca2+參與下形成複合物，啟動FⅩ。→上述兩種途經啟動FX後，凝血過程即進入共同途徑。在Ga2+存在下，FXa、因數Ⅴ(FV）與磷脂形成複合物，此即凝血活酶。五血液系統疾病的診斷方法1病史2體檢：（1）全身皮膚、粘膜有無黃疸、出血點；（2）肝脾、淋巴結有無腫大；3實驗室檢查（1）外周血細胞計數、Hb測定、血細胞形態學檢查為最基本的診斷方法；（2）網織紅細胞計數：反應骨髓紅細胞生成功能（是紅細胞的未成熟階段）。多能幹細胞→單能幹細胞→原紅→早幼紅→中幼紅→晚幼紅→網織紅→成熟紅。（3）MB及細胞化學染色（骨穿液塗片、骨髓活檢）是瞭解造血細胞生成的質與量的變化必不可少的方法，對某些血液病有確診價值（白血病、MM、骨纖）及參考價值（如增生性貧血）。細胞化學染色：急性白血病（AL）的鑒別診斷（4）出血性疾病檢查：出血時間（BT）、凝血時間、凝血酶時間（APTT、PT、TT）、纖維蛋白原定量、PLT聚集和粘附試驗。各種凝血因數及活性的測定；（5）溶血性疾病檢查：①血管內溶血：游離血紅蛋白測定、血漿結合珠蛋白測定、Rous試驗、尿潛血等。②PNH:Ham試驗、蔗糖水試驗等。③遺傳性球形細胞增多症：滲透脆性試驗④G6PD酶缺乏：高鐵血紅蛋白還原試驗⑤自身免疫性溶血性貧血：抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）酸溶血實驗(Ham試驗）：患者紅細胞與含5%鹽酸的正常同型血清混合，PH6.4,37℃孵育2小時，溶血明顯。特異性高，敏感性差。蛇毒因數溶血試驗：蛇毒因數能通過補體交替途經，使補體敏感的紅細胞發生溶血。特異性高，敏感性優於酸溶血試驗。熱溶血試驗、蔗糖溶血試驗。Rous試驗：鏡檢經鐵染色的尿沉渣，在脫落上皮細胞內發現含鐵血黃素。（慢性血管內溶血）血紅蛋白電泳；各種血紅蛋白的等電點不同的特點，在一定pH緩衝液中所帶的正、負電荷不同，經電泳後各血紅蛋白的移動方向不同。該試驗是為了確診是否有異常血紅蛋白存在，以及各種血紅蛋白的比例。

各種紅細胞內酶的測定；①戊糖磷酸途經酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏症等。②無氧糖酵解途經酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。Coombs實驗等：測定吸附在紅細胞膜上的不完全抗體和補體較敏感的方法，是診斷AIHA的重要依據。6.生化及免疫學檢查：缺鐵貧鐵代謝檢查，血清鐵及鐵蛋白的測定；自身免疫性血液病及淋巴系統疾病常伴有免疫球蛋白異常（如MM）。抗血細胞抗體異常。7.細胞遺傳學及分子生物學檢查：如白血病染色體檢查及基因診斷。8.造血細胞的培養與測試技術9.器械檢查：CT,MIR,ECT，PET/CT等