药物性肝损伤的管理的分类、诊断和肝活检(第一部分)

2022药物性肝损伤的管理的分类、诊断和肝活检（第一部分）药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。2022年7月，美国肝病研究学会（AASLD）发布了DILI的管理指南，本文主要整理了其中有关DILI分类、诊断和肝活检的建议。DILI的分类临床医生在评估疑似DILI患者时，应熟悉药物肝毒性的三种主要类型*。*DILI在机制上可分为固有（直接）肝毒性（常呈剂量依赖性和可预测性）、特异质肝毒性（常呈非剂量依赖性、特异质和不可预测性）和间接肝毒性三类。表1根据机制对DILI进行分类分类直接肝矗性特异质肝毒性间接肝毒牲损伤机制剂是依赖性肝毒性特异性宿主代谢或免痘反应间接影响肝脏或宿主免痘损伤表坐血iiAST.ALT或ALP升高、肝坏死、急性脂肪肝、结节再生混合性龊胆汁涝积性肝炎、轻度胆汁滩积、慢性肝炎免疽介导性肝炎、脂肪肝、慢性肝炎5APAP.烟酸、静脉注赣甲氤蝶吟阿夏西林-克拉维酸、头艳园素、导胭府、味哺壑因免瑾检查点抑制剂、抗匚D网单克隆抗体、童白激瞻抑制剂注：AST,天冬氨酸氨基转移酶；ALT,丙氨酸氨基转移酶；ALP,碱性磷酸酶；APAP,对乙酰氨基酚直接肝毒素药物(如APAP)一旦超过阈值剂量或使用时间，可导致几乎所有暴露个体的肝损伤。特异质型DILI在很大程度上与药物使用的剂量和持续时间无关，其特点为发生率低，药物潜伏期以及临床和组织学特征可变。特异质型DILI是由宿主对药物和/或其代谢物的异常适应性免疫应答所致。间接肝毒性通常与给药剂量无关，并且药物对肝脏和/或宿主免疫系统的生物学作用引起的潜伏期和表现各不相同。特异质型DILI的流行病学和DILI的主要原因特异质型DILI的估计年发生率在一般人群中较低(14-19/1,0)，但在使用电子病历数据的基于暴露的研究中较高(33-40/1,0)。抗菌剂、中枢神经系统药物和抗炎药物是引起世界范围内DILI的最常见药物。但草药和膳食补充剂(HDS)在部分亚洲国家最常见，在西方国家也越来越多。当比较药物时，药物的每日剂量、其亲脂性和肝脏代谢程度可影响引起DILI的风险。目前尚无足够的数据证实受试者年龄、性别、人种和种族是DILI易感性的可靠风险因素。然而，部分药物更可能导致老年患者发生DILI（如阿莫西林-克拉维酸、异烟肼），而其他药物更常导致儿童发生DILI（如丙戊酸盐、米诺环素）。肥胖和糖尿病等合并症与特定药物的DILI发生率和严重程度增加相关。然而，酒精、烟草和饮食在DILI易感性中的作用尚不明确。既存肝病的患者在使用选定药物（如甲氨蝶吟、抗结核治疗）时，发生肝损伤的风险增加。此外，既存肝病的患者发生DILI发作时不良结局的风险增加。PTPN22的多态性是多种药物和主要种族的遗传风险因素。各种HLA等位基因也与个体药物易感性增加有关，但HLA检测在DILI诊断中的临床效用尚待确定。DILI的诊断方法符合以下任意1项定义为临床显著DILI：①两次检查血清AST或ALT>5xULN，或ALP>2xULN（如果基线值异常，则为治疗前基线值）；②血清总胆红素（TBil）＞2.5mg/dL,同时AST、ALT或ALP水平升高；或③国际标准化比值（INR）＞1.5，同时AST、ALT或ALP升高。大多数肝毒性药物在使用的前6个月内引起肝损伤，但偶尔潜伏期较长，甚至可能在停药后出现（如阿莫西林-克拉维酸）。因此，对疑似DILI患者的评估应包括就诊前180天内的详细用药和HDS史。特异质型DILI根据就诊时的R值［R值=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）］可分为肝细胞损伤型（R值＞5）、混合型（2＜R值＜5）和胆汁淤积型（R值＜2）,这有助于指导对肝损伤其他原因的评估。所有DILI病例均需要排除肝损伤的其他原因，包括病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝病（AIH）和胰胆管疾病的检测。某些药物与特定的实验室和组织学表型相关，标签可能有助于因果关系评估。建议访问LiverTox网站，了解关于10多种处方药和60多种HDS引起肝损伤的已发表的文献概要。疑似DILI的肝活检不需要通过肝活检来诊断特异性DILI,但肝活检可能对重度或长期病程的DILI病例和诊断不确定的DILI病例有用。轻度或自限性病例通常不需要进行活检。肝活检可根据特定的组织学模式帮助确定肝毒性药物，并可排除并发的肝病。DILI患者具有广泛的组织学模式，给定药物可能与多个组织病理学特