水产养殖-药理学-3-第三章-渔药药效学

第四章渔药药效学什么是药理学（pharmacology）?研究药物和机体间相互作用规律的一门学科

毒理药物与机体相互作用Pharmacodynamics（PD药效学）

药物的作用及机制机体对药物的处置Pharmacokinatics

（PK

药动学）

drug渔药药理学渔药效应动力学（药效动力学或药效学）渔药代谢动力学（药代动力学或药动学）毒理学药效学和药动学是同一过程紧密联系的两个方面，对它们的研究可为临床设计合理的给药方案，发挥药物最佳效果，减少副作用。渔药药效学和药动学具有水生生物的鲜明特点，原理与人、兽医基本相同，但有明显的区别。第一节渔药对机体的作用

——渔药效应动力学一、渔药作用的基本规律和原理二、作用方式三、作用的选择性四、药物作用的两重性五、量效关系与量效曲线六、渔药药效学的应用渔药药效学：研究渔药对机体的作用机制、作用规律和作用方式，以及所引起的生物效应的科学。研究渔药对患病或未患病的水生动物生理与生化机能的影响、对导致疾病的病因或病原所起的作用，从而确定渔药对疾病预防和治疗效果、副作用，确定它的有效给予剂量，并了解剂量、疗程和不同给药途径与疗效的关系。研究渔药药效学时，常经过初筛和复筛两个研究过程：初筛主要包括渔药体外和体内的效果试验，复筛则包括确定时效曲线（峰时）和量效曲线（ED50）、探讨一般药理机制及渔药相互作用（复方渔药）等；通过初筛和复筛将为研制新渔药及制定临床合理用药方案提供依据。一、渔药作用的基本规律和原理药物的基本作用药物作用（drugaction）药物与机体组织间的原发作用。药物效应（drugeffect）是药物原发作用所引起的机体器官原有功能的改变。如阿司匹林：抑制环氧化酶---作用

解热、镇痛、抗炎---效应两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先后顺序！药物效应的基本表现兴奋（StimulationorExcitation)

使机体器官原有功能水平提高或加强抑制（DepressionorInhibition）

使机体器官原有功能水平降低或减弱正常烦躁不安强壮惊厥死亡回苏镇静催眠麻醉麻痹死亡InhibitionExcitation1.渔药作用的基本规律渔药的作用：一般是指渔药作用于机体而引起机体机能改变的反应，如兴奋性改变、新陈代谢改变、适应性改变等，但主要是兴奋性改变。兴奋：指水生动物活动的增强和提高，如鱼体黏液的分泌，呼吸频率的加快等；相反水生动物机能的减弱或降低，被称为抑制，如丁香酚对大黄鱼活动的麻痹、抑制等。兴奋和抑制并非固定不变的，随着渔药用量的增加或减少，兴奋和抑制可以相互转化。如大黄小剂量时，会刺激罗非鱼胃的兴奋起到健胃作用，中剂量时，使胃的兴奋加强，有止泻作用，大剂量时，对胃的作用转化为抑制，起到泻下作用。渔药在水产养殖中更多是通过对病原体的作用而实现的，它们或干预病原体的代谢而抑制其生长繁殖，或直接杀死病原体。如青霉素抑制细菌细胞壁的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。渔药对病原体发生作用时，必须对水生动物不产生明显的毒性。病毒细菌2.药物的作用机制（原理）drug为什么起作用？如何起作用？原发作用？继发效应？？阐明药物的治疗作用和不良反应提高药物疗效而减少不良反应探索药物的构效关系，为开发新药提供线索为深入了解机体内在生理、生化或病理过程提供依据渔药的作用与它们的理化性质如解离度、溶解度、表面张力等有关。

1）非结构特异性渔药（非特异性渔药）

2）结构特异性渔药（特异性渔药）1）非结构特异性渔药（非特异性渔药）：与其化学结构关系不大。它们主要是通过以下方面的原理而产生效应的。渗透压作用（如食盐水溶液浸浴）表面活性作用（如季铵盐消毒剂）、解离作用（如生石灰遇水后变为氢氧化钙）络合作用（如高锰酸钾还原后形成的二氧化锰与蛋白结合成蛋白盐类的络合物，沉积于虫体表面形成棕褐色胶状物，虫体窒息而死亡）2）结构特异性渔药（特异性渔药）：与其生物活性和化学结构有密切关系。它们主要是通过以下原理产生药理作用。抑制细菌细胞壁的合成：如青霉素抑制肽尾与肽桥间的转肽作用破坏细胞质膜：短杆菌肽使氧化磷酸化解耦联，与膜结合抑制蛋白质和核酸的合成：如四环素类渔药与30S核糖体结合，促进错译，抑制肽链延伸抑制细胞的酶系统：如青霉素抑制细菌的肽基转移酶、磺胺类可抑制细菌的二氢叶酸合成酶、中药大黄可抑制粘细菌总脱氢酶活性改变细胞膜通透性渔药的构效关系（如光学异构等）二、作用方式从药物作用的范围来看，分为局部作用和全身作用。局部作用：当渔药停留在用药部位时所发生药效的作用，如外用消毒剂，杀虫药等局部作用不仅表现在机体表面，也可表现在机体内，如咪唑类驱肠虫药主要作用于肠道，通过麻醉肠道中寄生虫肌肉，使之不能附着在肠壁而起到杀灭作用；苦楝皮、槟榔等中草药的杀虫机理也与其相仿。全身作用也称吸收作用：指渔药进入血液循环，通过血液运送到各组织器官后而发生作用，如土霉素、磺胺类等大部分内服药。全身作用的渔药大部分具有作用的选择性，在某些敏感器官中其浓度较高，作用较为明显。从药物作用顺序或作用的原理看，可分为直接作用和间接作用。直接作用又称原发作用：指渔药直接与机体或某些器官组织等接触后发生作用，如大部分消毒渔药。间接作用也称继发作用：指渔药通过神经或体液的联系后发生作用。如亚甲基蓝能解救氰化物、亚硝酸盐等的中毒作用以及缓和服用磺胺类渔药等引起的高铁血红蛋白症的作用等。三、作用的选择性渔药作用的选择性：治疗量的渔药被机体吸收后，选择性地在某个器官组织产生作用，而对其他器官组织不产生作用，或对产生作用器官组织发生不同强度的作用，只对病原体起作用而对机体却无明显的影响。产生选择性的机制：渔药药物的化学结构决定它对不同组织器官的亲和力不同，或不同组织器官对渔药的敏感性不同。选择性高：作用针对性强，能产生较好的治疗效果，副作用小或无，但应用范围小。选择性低，作用广泛，针对性差，副作用多，应用范围广。选择性不是绝对的，会随剂量、剂型及给药方式的改变而发生相应的变化。某些药物根据选择性的高低分类，如广谱抗生素或窄谱抗生素。四、药物作用的两重性

防治作用

不良反应临床充分发挥治疗作用尽量减少不良反应

1.防治作用：预防和治疗对于群体给药的水生动物，防和治有时是一体的、有机结合，往往难以严格区分开。与人区别治疗作用（therapeuticeffect）对因治疗：治本，消除原发性致病因子，彻底治愈疾病。如抗菌药物杀灭病原微生物，以控制疾病感染对症治疗：治标，用药物缓解疾病症状，尤其是在病因未明或症状严重时。如解热镇痛药物，使发热病人体温降至正常。对因还是对症治疗应根据不同情况。通常采用对因、对症兼顾的综合治疗方法。

2.不良反应所有与治疗无关的、并可能对机体产生有害或无益的副作用。副反应毒性反应变态反应后遗效应继发反应停药效应根据治疗目的、用药剂量、不良反应的严重程度等人类：三致反应1）副反应（副作用）Sidereaction渔药在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的效应，它是渔药所固有的作用。一般较轻微，危害不大，是可逆性的机能变化。用药恰当，其副作用可设法纠正。产生原因：药物的选择性低，作用范围广。如喹乙醇以前常添加到饲料中，是因为它既可预防水产养殖动物某些细菌性疾病，又具有较强的促进生长效果，但是因为它会在水产养殖动物的肝脏、肾脏、肌肉中蓄积，导致中毒，出现“应激性出血”，并发生大量突发性死亡，现已被禁用。2）毒性反应toxicreaction用药剂量过大或用药时间过长，体内渔药蓄积过多导致药理作用的延伸和加重时而产生的对机体的危害性反应。毒性反应可使机体发生严重的功能紊乱或病理变化。有时，因动物自身的遗传缺陷、病理状态，或与其他渔药合用是会会引起敏感性增加等原因，也会在治疗量时出现中毒反应。渔药安全性评价：毒性试验毒性反应在性质上和程度上都与副作用不同，对养殖动物的危害性差异也较大。各种渔药的毒性反应也不尽相同，可能会出现各自不同的、特异的中毒症状。为了防止毒性反应的发生，应掌握渔药的理化性质，了解水产养殖动物种属差异，注意环境因素对渔药作用的影响，合理、科学掌握给药剂量、时间和间隔，用药期间注意观察给药对象相关系统的功能状态，如发现中毒症兆，应立即停药，并采取其他相应的解救措施。如鲤鱼、鲫鱼对硫酸铜较为敏感，长期浸浴或遍洒浓度超过0.7mg/L时，易中毒死亡。3）变态反应(过敏反应）allergicreaction是一类异常免疫反应。青霉素、磺胺类等渔药、碘等可作为半抗原，进入机体后与机体蛋白结合为抗原，引起导致机体病理损伤的免疫反应。变态反应与动物的种属和个体状况有关，但反应性质与渔药原有效应无关，与剂量也无关。变态反应的结果在停药后反应又逐渐消失，再用时可能再发。引起变态反应的物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，也可能是药物中的杂质。4）后遗效应(residualeffect)

集中停药以后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存的药理效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。有些后遗效应是有利的，如抗生素的后效应，可以减少给药次数和用药剂量等。5）继发性反应(Secondaryreaction)由于药物治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。在水生动物胃肠内有多种微生物存在，这些菌群相互协同，相互制约而维持着一种平衡。若长期服用某种抗生素，会破坏肠道中微生态的平衡，引起继发性感染，这种现象又称二重感染。人胃肠道的寄生菌四环素类耐药性葡萄球菌伪膜性肠炎白色念珠菌继发性感染6）停药反应(withdrawalreaction回跃反应，reboundreaction)

停药反应又称撤药综合征，系指骤然停用某种药物而引起的不良反应。长期连续使用某些药物，可使人体对药物的存在产生适应。骤然停药，人体不适应此种变化，就可能发生停药反应，主要表现是症状反跳。例如长期应用肾上腺皮质激素者，由于脑垂体前叶促皮质素的释放受抑制，骤然停药可表现皮质激素不足的反应。一些血管扩张药，如硝酸甘油、曲克芦丁的骤然停用，可造成反跳性血管收缩而致心绞痛发作。很多起调整机体功能作用的药物都可致本类不良反应。长期应用可致停药反应的药物后，应采取逐渐减量的办法来过渡而达到完全停药的目的，以免发生意外。有些药物能影响胚胎的正常发育—致畸反应停事件：1956年原西德上市；主要治疗妊娠呕吐反应，流行于欧洲、亚洲（日本）、北美、拉丁美洲等。1960年，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。三致反应：致畸、致癌、致突变被反应停夺去胳膊的孩子们五、量效关系与量效曲线量效关系：表示药理效应与剂量在一定范围内成比例，是药理学中的一个重要概念。由于药理效应与血药浓度的关系密切，故在要药理学研究中，更常用是浓度—效应关系。以纵坐标表示渔药效应强度，横坐标表示渔药剂量，可得到一条直方双曲线，这条曲线成为量效曲线。量效关系和量效曲线从量效角度上阐明了渔药作用的规律。根据量效曲线可得到渔药的基本参数：阈剂量：俗称最小有效剂量极量：效应达到最大值后，不再随剂量的增加而增加的剂量。渔药的最大效能：渔药所能达到的最大强度，再给药药效也不会上升，相反会产生毒理作用。

半数有效量ED50

（Medianeffectivedose）或半数有效浓度EC50：引起50%用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度半数中毒剂量TD50

（Mediantoxicdose）或半数中毒浓度TC50：在一定试验条件下引起50%受试动物产生毒性反应的剂量。半数致死剂量LD50

（Medianlethaldose）或半数致死浓度LC50：引起50%动物出现死亡的剂量或浓度治疗指数TI（Therapeuticindex）：用它来估计药物的安全性，此数值越大越安全。TI=半数致死量LD50/半数有效量ED50安全范围（Marginofsafety）：药物的最小有效量和最低中毒量之间的距离安全界限：（LD1-ED99）/ED99x100%安全指数：最小中毒剂量LD5/最大治疗量ED95

只有了解和掌握它们，才能准确的对渔药进行评价和合理使用。100%

50%

0

剂量达阈值方产生效应增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应

在一定剂量范围内，效应与剂量成正比半数有效量