传染病防治：抗疱疹病毒感染药物

传染病防治：抗疱疹病毒感染药物1、阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（ACV,无环鸟苷）是嘌吟核苷衍生物，其抗病毒作用具有高度的选择性，这与其作用机制有关。阿昔洛韦在疱疹病毒感染的细胞内经磷酸化形成单磷酸阿昔洛韦后才能起抗病毒作用，而磷酸化需借助病毒编码的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶（TK）的作用，故在未受感染的细胞内，阿昔洛韦不能转化为单磷酸阿昔洛韦。单磷酸阿昔洛韦又经宿主细胞激酶的作用，转变成三磷酸阿昔洛韦。后者在感染单纯疱疹病毒细胞中的浓度比未感染细胞中高40～100倍。三磷酸阿昔洛韦通过以下二方式抑制病毒：①干扰病毒DNA聚合酶以抑制病毒；②在DNA聚合酶的作用下，与增长的DNA链结合，造成DNA链的中断。阿昔洛韦为广谱抗病毒药物，主要对单纯疱疹病毒（HSV）1型和2型具强烈抑制作用，其抗病毒的活性比Ara-A强160倍。对其他的水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒、乙型肝炎病毒也有抑制作用。对巨细胞病毒的抑制作用相对较弱。乙型肝炎病毒的基因组内尚未发现病毒编码TK的基因，对它的抑制作用推测是感染细胞内激酶将阿昔洛韦磷酸化成为三磷酸阿昔洛韦，从而抑制乙型肝炎病毒。少数VZV株因不产生TK而对ACV耐药。阿昔洛韦可作为单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物。每天10mg／kg,每8h静脉滴注，疗程10d。儿童1～12岁为6mg／kg每8h一次，5～7d。阿昔洛韦对皮肤、粘膜疱疹的疗效也较为显著，需根据疾病的严重程度和病人能否口服，而选择阿昔洛韦静脉使用或口服给药。口服剂量一般为剂量为200mg～400mg，每日5次，疗程5～7天。对处于化疗期或器官移植后的病人，阿昔洛韦的预防性静脉用药可减少单纯疱疹病毒相关性疾病的发生率。VZV对阿昔洛韦的敏感性较差，故治疗时常需较大的剂量。阿昔洛韦对巨细胞病毒感染的疗效较差。伐昔洛韦(VCV,明竹欣),又称为万乃洛韦，是阿昔洛韦前药,体内活性型为ACV三磷酸,为HSVDNA聚合酶底物竞争性抑制剂及DNA链末端终止剂。水溶解度比ACV好。口服吸收好,很快在人小肠壁及肝脏内被VCV水解酶迅速水解成ACV。VCV口服生物利用度为54.2%,比ACV(15%～20%)高3倍。临床应用的剂量为口服500mg，bid,5～10天；治疗带状疱疹的剂量为口服1000mg,tid,7天d。口服万乃洛韦比阿昔洛韦更有效,在预防巨细胞病毒（CMV）疾病方面万乃洛韦更有优势。阿昔洛韦和伐昔洛韦安全性极好，而且患者一般对其有良好的耐受性。它们常见的不良反应包括恶心，呕吐，头痛。主要的不良反应有肾功能不全和中枢神经系统（CNS）毒性。脱水和原有的肾功能不全有发展为肾功能损害的倾向。神经系统不良反应包括震颤，肌阵挛，精神错乱，昏睡，躁动，以及产生幻觉。肾功能不全易导致神经毒性。中性粒细胞减少症和骨髓毒性损害也有极少量的报道。尽管阿昔洛韦被广泛使用，但在免疫抑制剂治疗的患者单纯疱疹病毒抗药性却较少见（<1％），而在免疫力低下的患者中却比较高，包括艾滋病毒感染者（约为5％）或骨髓移植者（30％）。耐药及难治性水痘带状疱疹病毒均能感染高度免疫功能低下患者。静注膦甲酸或西多福韦对于阿昔洛韦耐药病毒引起的感染可能有效。2.喷昔洛韦和泛昔洛韦喷昔洛韦（PCV）为阿昔洛韦和更昔洛韦类似物。PCV在HSV感染细胞内由病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶进行第一步磷酸化,生成PCV单磷酸衍生物,然后由细胞核苷酸激酶逐步磷酸化成PCV二磷酸及PCV三磷酸,PCV三磷酸为抗病毒活性化合物。其抗病毒作用机制与ACV三磷酸相似,为HSVDNA聚合酶底物竞争性抑制剂及DNA链末端终止剂。正常细胞内PCV三磷酸很少,故选择性强,对细胞毒性低。PCV三磷酸对HSVDNA聚合物酶的亲和力不如ACV三磷酸,但PCV三磷酸在感染细胞内被病毒胸苷激酶磷酸化效率比ACV高,PCV三磷酸浓度高,且持续时间长,PCV三磷酸在HSV感染细胞内半减期为10～20h，故抗病毒活性强而持久,用药次数比ACV少。PCV抗HSV-1,HSV-2及VZV的活性与ACV相似,对人巨细胞病毒（HCMV）的抑制作用弱。口服喷昔洛韦的生物利用度小于2％。目前喷昔洛韦的剂型仅有外用乳膏剂和静脉注射用粉针剂。主要用于治疗单纯疱疹病毒引起的感染,也可用于治疗带状疱疹病毒感染。泛昔洛韦（FCV）为喷昔洛韦的前药，FCV口服吸收快,在肠壁和肝脏由脱脂酶和黄嘌呤氧化酶催化迅速转化为PCV。口服吸收好，其生物利用度平均为77％，高于阿昔洛韦。该药主要用于带状疱疹和单纯疱疹的治疗。治疗带状疱疹推荐剂量为每次250mg或500mg，每日3次,连服7天,发疹48h内用药较好。治疗原发性单纯疱疹,每次250mg,每日3次,连服5天。治疗复发性单纯疱疹,每次125mg,每日2次,连服5～10天。患者对喷昔洛韦（局部使用）有良好的耐受性，未见明显不良反应。大多数不良反应为局部刺激或轻度红斑。口服泛昔洛韦的不良反应包括头痛，头晕，恶心和腹泻。妊娠及哺乳妇女慎用。单纯疱疹病毒感染时很少出现喷昔洛韦耐药，但与阿昔洛韦类似，在免疫功能低下的患者却可出现耐药性（2.1％）。大多数阿昔洛韦耐药株与喷昔洛韦存在交叉耐药。3、更昔洛韦/伐更昔洛韦更昔洛韦（DHPG，）又称丙氧鸟苷，是去氧鸟苷类化合物，化学结构与阿昔洛韦相似，但在侧链上多一个羟基，使其能掺入宿主和病毒的DNA中，从而抑制DNA的合成，但对病毒DNA多聚酶的抑制作用明显强于对宿主DNA多聚酶的抑制。该药可对抗多种病毒，包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及人疱疹病毒-8，它比阿昔洛韦能更有效的对抗HCMV和EB病毒，其抑制病毒作用较阿昔洛韦强25～100倍。口服更昔洛韦的生物利用度非常低（小于给药量的5％），故须静脉注射给药。90％的该品24h内通过肾脏排出，其血浆半减期为3～4h，细胞内半减期大于24h。在肾功能不全者应适当减量。透析可使更昔洛韦的血浆水平减少50％，透析后应补充药物的剂量。伐更昔洛韦(valganciclovir,VGCV)，又称为缬更昔洛韦，为更昔洛韦的前体药,口服后在肠道和肝脏中水解为更昔洛韦,发挥相同的抗病毒机制，可口给药，生物利用度平均为60％。更昔洛韦和伐更昔洛韦主要用于艾滋病人及其他免疫缺陷者并发的巨细胞病毒感染的治疗，如巨细胞病毒视网膜炎、骨髓移植后巨细胞病毒肺炎、胃肠炎等。推荐剂量每天为10mg／kg，分2次静脉滴注，疗程2～3周。伐更昔洛韦为片剂，450mg/片,口服900mg,每日2次,3周后减为900mg,每日1次,维持1周。口服伐更昔洛韦可有效防止器官移植者CMV感染，已有报道,161例口服该药防止CMV感染的器官移植者中仅1例发生感染,而不用药者CMV感染比例高达50%。在2型疱疹病毒感染，尤其是中枢神经系统时，推荐静脉注射更昔洛韦。骨髓抑制作用是更昔洛韦和伐更昔洛韦最常见的毒性反应。在用药后约40%的患者的中性粒细胞低至1×109/L以下，20%的患者的血小板减至5×109/L以下，并可导致贫血。中性粒细胞低至0.5×109/L时需停药。此外，发热，水肿，静脉炎，头痛，神经病变，定向障碍，恶心，食欲减退，皮疹，肌痛的情况也有报道。玻璃体内注射更昔洛韦可能会导致玻璃体出血和视网膜脱离。其他不良反应还有轻度的肝功能损害，尿肌酐升高，消化道症状等。持续使用更昔洛韦可产生抗药性，此时可使用膦甲酸或西多福韦替代治疗。4、西多福韦西多福韦，是一种无环胞嘧啶磷酸酯衍生物，又简写为HPMPC，在宿主细胞酶作用下磷酸化为其活性二磷酸形式。西多福韦二磷酸竞争性抑制病毒DNA聚合酶和病毒DNA的合成。HPMPC不需病毒胸腺嘧啶核苷激酶活化即可发挥抗病毒作用，具有广谱抗病毒活性，尤其对耐其他核苷类似物抗病毒药物的病毒株感染有效。HPMPC抗巨细胞病毒(HCMV)活性强,治疗指数比更昔洛韦(GCV)及膦甲酸钠(PFA)分别高8及150倍。该药对HSV、VZV等也有抑制作用。HPMPC的口服生物利用度差(<5%),需静脉给药。>80%的药物以原形从尿排出,血浆半减期2.4～3.2小时，在细胞内HPMPC二磷酸为双相代谢代谢，半减期分别达24小时和65小时。与丙磺舒合用可阻断HPMPC从肾小管排泄,使HPMPC血浓度增加2倍。主要用于治疗不能耐受GCV及膦甲酸钠治疗或治疗无效的HCMV感染，可能对其他巨细胞病毒感染（肺炎，肠胃炎）、阿昔洛韦或膦甲酸耐药的单纯疱疹病毒感染、人乳头状瘤病毒疾病、移植受体浸入性腺病毒感染以及肾移植患者BK病毒感染也有效。此外，动物在体试验数据显示西多福韦对天花、牛痘、猴痘感染有效。剂量为每次5mg/kg,每周1次,2周以后每隔1周1次(与丙磺舒同用)。HPMPC具有剂量相关的肾毒性，引起肾小管功能障碍，临床上导致蛋白尿和血肌酐异常,须同时滴注丙璜舒和生理盐水减少肾毒性。当血清肌酐水平超过15mg/dL时，或尿蛋白“＋＋”以上时，应禁用该药。其他常见的不良反应包括腹泻，虚弱，恶心，呕吐，白细胞减少，发热，皮疹。尽管西多福韦持续应用不容易诱导抗药性，但已有单纯疱疹病毒和巨细胞病毒抗药性的报道。5、膦甲酸钠磷甲酸钠，为焦磷酸盐衍生物，是广谱抗病毒药，可竞争性地抑制病毒DNA聚合酶（包括巨细胞病毒，EB病毒，VZV，1、2型单纯疱疹病毒，乙型肝炎病毒）以及流感病毒RNA聚合酶，也可非竞争性地抑制逆转录病毒等。磷甲酸钠的作用机理与核苷类药物不同，为直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，不涉及胸苷激酶（TK），故对胸苷激酶缺乏的耐药病毒株仍有抑制作用。磷甲酸钠因口服吸收差，生物利用度<20%，通常需静脉给药。该药消除半减期为3～6h，血浆蛋白结合率约15%，可部分通过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为同期血药浓度的13%～68%。其在体内不被代谢，主要由尿排出。由于药物的肾毒性，当血清肌酐升高时，必须减少药量。膦甲酸治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎与更昔洛韦同样有效，两者合用对顽固性视网膜炎比单用任何一种都有效。膦甲酸治疗视网膜外巨细胞病毒感染疗效类似更昔洛韦。膦甲酸对阿昔洛韦耐药单纯疱疹病毒、VZV感染也有效。艾滋病伴发巨细胞病毒视网膜炎时，每天60mg／kg，分3次静脉滴注，每次持续2h，疗程2～3周。骨髓移植伴发巨细胞病毒视网膜炎感染者，除上述剂量外尚加维持量60mg／kg，每周5d，疗程2～16周。主要不良反应为肾毒性氮质血症和蛋白尿（发生率约1/3）。缓慢滴注加生理盐水水合可降低风险。其他常见的不良反应包括贫血（30%至50％的患者）、粒细胞减少症、胃肠道症状等。还可能发生电解质紊乱，包括低血磷、低血钙、低血钾以及低血镁。膦甲酸可以延长QT间期，与心律失常有关，包括室性心动过速，心室颤动，和尖端扭转。巨细胞病毒对膦甲酸的抗药性并不常见，多见于长期应用。艾滋病患者患CMV视网膜炎时，治疗6个月的耐药率为13％，治疗12个月时耐药率可达到37％。6、福米韦生福米韦生(fomivirsen)是FDA批准上市的第一个CMVmRNA反义寡核苷酸，可抑制CMV的复制,由21个硫代脱氧核苷酸组成，可用于艾滋病(AIDS)病人并发的CMV视网膜炎的局部治疗，疗效维持久,给药次数少,不良反应轻。目前可用作玻璃体内注射，对新诊断以及巨细胞病毒视网膜炎常规治疗失败的病例都有效。玻璃体内注射福米韦生可能导致眼压升高、虹膜炎、玻璃体炎，10%-20％的患者可发生白内障。7、疱疹净和三氟胸苷疱疹净又称为碘苷、碘去氧尿啶或碘脱氧尿苷（IDU）。三氟胸苷又称为曲氟尿苷。两者均是胸苷类似物，在病毒和细胞