非甾体类镇痛药临床应用探究

关于非甾体类镇痛药临床应用探究大家先思考以下几个问题1疼痛是如何产生的?2疼痛是如何感知的?3如果没有了疼痛人类会怎样?4我们如何着手治疗疼痛?第2页,共34页，2024年2月25日，星期天

疼痛形成神经传导★伤害感受器的痛觉传递：（灯泡）存在于皮肤、肌肉、肌腱、关节、骨膜、内脏浆膜等。★痛觉上行传递：（电线）一级传入纤维、脊髓背角、脊髓一丘脑束等上行束的痛觉传递。第3页,共34页，2024年2月25日，星期天

疼痛形成的神经传导★皮层及边缘系统的痛觉整合：（供电局）通过疼痛信息整合作出对痛觉进行感受和分辨，同时产生较强的自身镇痛作用，如内源性阿片肽（脑啡肽、B内啡肽、强啡肽）镇痛。第4页,共34页，2024年2月25日，星期天

疼痛形成的神经传导★下行性抑制和神经介质的痛觉调控：（配送电）①大脑中存在痛觉抑制结构。②在下行抑制系统中，肾上腺素和5-羟色胺是重要的神经递质。③下行痛觉易化系统的激活降低痛阈值（敏化）表现出对疼痛高度敏感。第5页,共34页，2024年2月25日，星期天疼痛信号通过神经通路传导明显的损伤脊髓疼痛脑干丘脑正常生理性/实验性疼痛发生过程示意图第6页,共34页，2024年2月25日，星期天脊髓脑干丘脑感觉皮层边缘皮层痛觉传导通路外周中枢背根神经节外周神经Allangottschalk.etal.AmericanFamilyPhysician.2001(63):1979-1984上行传入下行调节第7页,共34页，2024年2月25日，星期天非甾体类镇痛药临床应用探究第8页,共34页，2024年2月25日，星期天

非甾体类镇痛药（NSAIDs）▲概述▲NSAIDs分类▲NSAIDs作用机制▲NSAIDs临床应用及思考第9页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs概述非甾体类药物的应用历史十分悠久★早在1500BC，古埃及就有记载，柳树的皮和叶有止痛作用。★460BC-377BC，希波克拉底也有记载，杨柳树的皮可以退热和分娩止痛。★1838年从柳树皮中提取得到水杨酸。第10页,共34页，2024年2月25日，星期天希波克拉底誓言

我要遵守誓约，矢忠不渝。对传授我医术的老师，我要像父母一样敬重，并作为终身的职业。对我的儿子、老师的儿子以及我的门徒，我要悉心传授医学知识。我要竭尽全力，采取我认为有利于病人的医疗措施，不能给病人带来痛苦与危害。我不把毒药给任何人，也决不授意别人使用它。我要清清白白地行医和生活。无论进入谁家，只是为了治病，不为所欲为，不接受贿赂，不勾引异性。对看到或听到不应外传的私生活，我决不泄露。如果我能严格遵守上面誓言时，请求神祗让我的生命与医术得到无上光荣。

第11页,共34页，2024年2月25日，星期天中国医圣和药圣是谁！

医圣：张仲景，写出了传世巨著《伤寒杂病论》。它确立的辨证论治原则，是中医临床的基本原则，是中医的灵魂所在。药圣：李时珍，写出了传世巨著《本草纲目》。消炎止血草、两面针等故事。

第12页,共34页，2024年2月25日，星期天消炎止血草

第13页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs概述★1899年“阿斯匹林”问世。★1964年“消炎痛”被开发。★20世纪60年代“布洛芬、吲哚美辛。★70年代双氯芬酸、萘普生。★80年代吡罗昔康。★90年代美洛昔康、尼美舒利。★90年代末塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布（万络）。第14页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs分类根据化学结构分为：★水杨酸类（甲酸类）:阿司匹林。★乙酸类：英太清、扶他林、消炎痛、舒林酸。★丙酸类：布洛芬、芬必得、萘普生、氟比洛芬。★昔康类：氯诺昔康、吡罗昔康、美洛昔康。★乙酰苯胺类：对乙酰氛基酚。★磺酰苯氛类：尼美舒利。★昔布类：罗非昔布（万络）、塞来昔布（西乐葆）。第15页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs分类临床上根据对COX同工酶的选择性不同又可分为：★COX1特异性：阿司匹林★COX非特异性：同时抑制COX1、COX2。★COX2选择性：即在抑制COX2同时不明显抑制COX1。★COX2特异性：即只抑制COX2，对COX1没有活性。第16页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用机制

NSAIDs的几个里程碑：★1963年，消炎痛问世，英国医生Johnvane开始研究其作用机理。★1971年，他提出了环氧化酶（cox）理论，解释了NSAIDs的作用机制。他也因此而获得了诺贝尔奖！！第17页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用机制

Cox理论的最初认识（1971年）细胞膜磷脂磷酯酶A2

花生四烯酸

环氧化酶抑制NSAIDS

前列腺素胃粘膜小肠血小板炎症部位巨噬细胞滑膜内皮生理作用炎症反应第18页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用机制★20年后的1991年，实验室的研究发现cox存在不同的异构体。

★1994年《Nature》和1995年《Lancet》提出了cox异构体的新理论，这个理论揭示了NSAIDs之间的内在区别。第19页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAZDs作用机制

Cox异构体理论（1995年）花生四烯酸

COX-1COX-2(基础性）（诱导性）

cox2抑制剂前列腺素前列腺素

糖皮质激素（封闭mRNA的表达）胃肠道血小板发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞第20页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用机制★前列腺素广泛分布于脑、肺、肾上腺、心肌、脾、胃肠等组织和体液中的生物活性物质。★它参与多种生理病理过程的调节。如发热、炎症、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、肠、支气管、子宫平滑肌的舒缩。★它由细胞膜上的磷酯经磷酯酶催化作用后，生成花生四烯酸，后者经环氧化酶作用后合成为前列腺素（PG1、PGE2、PGF2∝、TXA2等）第21页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用机制★PGE2、PGI2具有较强的扩血管作用，降低血管张力。★提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起水肿。★刺激白细胞的趋化性。★抑制血小板聚集。第22页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs临床应用★NSAIDs种类繁多，均具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等相似药理作用。★解热作用通过阻断PGE合成，增加汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，而使体温降至正常。★镇痛作用对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用。★抗炎抗风湿作用抑制缓激肽的生物合成，稳定溶酶体作用。★抑制血小板凝集效应抑制血栓烷素（TXA2）合成。第23页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs临床应用不良反应★NSAIDs临床应用最为广泛的一类药物西方国家统计：10%人口在用这类药15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400万人口每天服用此药。

NSAIDs临床的不良反应引起高度重视。第24页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs临床应用不良反应★胃肠道损伤①NSAIDs应用患者发生胃肠道出血比例较常人高5倍。②服用萘普生1周后约15%-20%的患者发生胃和十二指肠镜下溃疡。③服用非选择性NSAIDs，小肠溃疡的发生率可增加14倍。④近三年，美国因服用NSAIDs类药致胃肠道并发症致死每年为16500例，英国亦有2500例。第25页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs临床应用不良反应★肝脏损伤多数NSAIDs可致肝损害，转氨酶升高，严重肝细胞坏死，风险系统较正常高2.3倍。★肾脏损伤表现应急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾等。第26页,共34页，2024年2月25日，星期天NSAIDs临床应用不良反应★心血管系统损伤

NSAIDs对多数抗高血压药物的药效有部分或完全的拮抗，PGI2与TXA2失衡导致。

PGI2与TXA2失衡导致血栓形成，心肌梗死发生率升高，特异性COX2抑制剂潜在风险加大。第27页,共34页，2024年2月25日，星期天罗非昔布下架事件回顾事件背景：万络(VIOXX，罗非昔布),是由世界500强之一的美国默克公司生产的治疗关节炎和急性疼痛的王牌药物，自1999年上市以来，该药在全球超过80个国家销售，至2003年底，全球已开出超过8400万张处方，2003年全球销售额达25亿美元。2001年起万络开始在中国销售，目前在中国的零售价约为每盒50.8元。第28页,共34页，2024年2月25日，星期天罗非昔布下架事件回顾危机起因：权威部门不利报告

2004年8月25日，美国食品和药物管理局(FDA)药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。第29页,共34页，2024年2月25日，星期天罗非昔布下架事件回顾2004年9月30日，美国默克制药总部宣布在全球范围内主动回收万络，并称：回收“万络”的决定是公司自愿性行动。默克公司全球撤回万络的行为得到了FDA的肯定。默克声明全国范围内回收万络的发布当天，美国默克股价随即应声大跌，重挫逾25%。第30页,共34页，2024年2月25日，星期天罗非昔布下架事件回顾评论：

默克在万络问题迅速蔓延之前，就马上采取全球回收措施，这种不惜数十亿甚至数百亿经济损失而保障公众安全的姿态，为默克赢得了同情分，也为默克取得公关主动地位创造了良好条件。第二，默克积极配合并引导舆论，舆论重点逐渐从万络的危害性转到默克自伐摇钱树这个点上，为默克创造了更高的信任感和品牌知名度。第三，默克采用多种传播途径、包括平面媒体、电视媒体、网络