附件2：2023年巴南区科卫联合医学科研项目申报书

-12-《补肾健脾中药对晚期肺癌CD3、CD4、NK的影响及预后相关性临床研究》。早期营养及心理干预联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究》，参研，重庆市科卫联合医学科研项目。2018年9月-2020年8月。(一)研究开发意义肺癌作为世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，治疗效果差，死亡率高，我国发病率呈上升趋势，在全球恶性肿瘤死亡率中排列首位[1]。2015年数据统计，我国约61万人因肺癌死亡[2]，且WHO预测中国在2025年后新增肺癌病例大于100万，严重影响我国人民身体健康[3]。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌占绝大多数，约占80%，其临床起病隐匿，确诊时病期相对较晚，错过根治手术最佳时期[4]。同步放化疗(concurrentradiochemotherapy，CRCT)是近年发展起来的肿瘤综合治疗的新模式，其原理旨在强化局部病灶控制的同时兼顾到全身微小转移病灶的治疗。晚期非小细胞肺癌局部复发和远处转移仍是治疗失败的主要原因，为进一步提高局部晚期NSCLC治疗效果，国内外对CRCT进行了广泛的研究，Su[5]等研究结果均证实了IV期NSCLC同步放化疗的疗效确切，治疗相关副反应可接受。长期以来，同步放化疗是不可切除肺小细胞肺癌的标准治疗模式，但近20年来同步放化疗治疗效果没有显著提高[6]，对同步放化疗是否是晚期非小细胞肺癌的最佳治疗争议不断，故其他治疗联合同步放化疗成了国内外研究治疗该类疾病热点。近几年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用在晚期肺癌中的地位不断提升，多项研究已证实免疫治疗能够使不同类型的肺癌患者获益[7-9]。2018年我国国家管理药品监督局批准了多个免疫治疗药物应用于肺癌临床治疗。免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果提升显著，但总体有效率低，有数据显示仅30%获益[10]，故学者们建议免疫治疗联合其他治疗扩展获益人群范围[11]。有学者研究结果表明免疫治疗联合同步放化疗具有良好的抗肿瘤活性，并且具有可控的安全性[12]，总体来说患者对于联合治疗手段耐受性好，对于疾病的缓解、生命期的延长有益，因其研究数据相对较少，为晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果提出挑战。故对免疫治疗联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究对于患者治疗效果、预后、不良反应等具有重要意义。(二)国内外该领域的研究现状(应附主要参考文献及出处)[1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics2009[J].CACancerJClin，2009,59(4):225-249.[2]吴书贵,钟晓鸣.EGFR突变晚期非小细胞肺癌研究进展[J].实用癌症杂志,2018,33(09):1561-1565.[3]莫敦昌，黄剑峰等.中晚期非小细胞肺癌患者同步放化疗前后T细胞亚群表达差异分析及临床意义[J].临床医药文献杂志，2019，6（18）:71-72.[4]饶明月（综述），吴敬波（审校）.晚期NSCLC同步放化疗和EGFR-TKI治疗的临床yanjiujinzn[J].西南军医，2014，（5）:565-568.DOI：10.3969/j.issn.1672-7193.2014.05.039.[5]SuSF,HuYX,OuyangWW,etal.Overallsurvivalandtoxicitiesregardingthoracicthree-dimensionalradiothera-pywithconcurrentchemotherapyforstageIVnon-smallcelllungcancer:resultsofaprospectivesingle-centerstudy[J].BMCCancer,2013,13:474.[6]李茹恬，朱正飞，王立峰等.放疗联合免疫检查点抑制剂治疗III期不可切除非小细胞肺癌研究进展[J].中华放射肿瘤学杂志，2019，28（11）:872-875.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2019.11.016.[7]ReckM,Rodriguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.UpdatedanalysisofKEYNOTE-024:Pembrolizumabversusplatinum-basedchemotherapyforadvancednon-small-celllungcancerwithpd-l1tumorproportionscoreof50%orgreater[J].JClinOncol,2019,37(7):537-546.[8]BorghaeiH,GettingerS,VokesEE,etal.Five-yearoutcomesfromtherandomized,phaseIIItrialsCheckMate017and057:Nivolumabversusdocetaxelinpreviouslytreatednon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2021,39(7):723-733.[9]RemonJ,AldeaM,BesseB,etal.Smallcelllungcaner:Aslightlylessorphandiseaseafterimmunotherapy[J].AnnOncol,2021,32(6):698-709.[10]王俊，王宝成.晚期非小细胞肺癌的免疫治疗进展[J].医药导报，2018，37(5):542-546.[11]潘敏，赵爽，彭雪梅，等.免疫治疗联合化疗在中晚期非小细胞肺癌治疗中的应用效果研究[J].癌症进展，2016，14(6):587-590.[12]LukeJJ,LemonsJM,KarrisonTG,etal.Safetyandclinicalactivityofpembrolizumabandmultisitestereotacticbodyradiotherapyinpatientswithadvancedsolidtumors[J].JClinOncol,2018,36(16):1611-1618.通过免疫联合同步放化疗治疗肺癌的研究，其治疗效果与传统同步放化疗比较，了解其治疗效果、不良反应等情况，拟找出更优治疗方案使局部晚期非小细胞肺癌患者获益。(二)研究内容挑选我院接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者，挑选已行同步放化疗和免疫联合同步放化疗的患者，将其分成同步放化疗组和免疫联合组，观察两组研究对象在治疗过程中的不良反应，评估其疗效。(三)拟解决的关键问题(科学问题)1.挑选研究对象时提前拟定入选标准：1）经病理学证实为非小细胞肺癌，按中国临床肿瘤学会（CSCO）2022版，分期为IIIB期-IV期；2）一般情况良好，KPS评分70分以上；3）无手术、放化疗、免疫治疗绝对禁忌症；4）预计生存期大于3月；5）基础疾病稳定，对治疗不产生影响6）均自愿参加本研究；2.拟选研究对象时设定排除标准：1）伴严重肝、肾、心功能障碍；2）骨髓合并骨髓抑制患者；3）其他基础疾病不稳定，需优先处理患者；4）研究期间病情急剧变化，无法继续参与研究者；3．同步放化疗是临床上经典的治疗局部晚期非小细胞肺癌的治疗方案，通过与现研究热点免疫治疗相结合拟选出利于患者更优的治疗方案。将符合入选标准的病例分为同步放化疗组和免疫联合组，观察治疗过程中两组研究对象是否出现不良反应，比较其反应严重程度，对两组研究对象进行疗效评定。(五)技术路线和实验方案1、由肿瘤科指定人员组成研究团队，经伦理委员会批准，挑选我院接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象。1.1入选标准：1）经病理学证实为非小细胞肺癌，按中国临床肿瘤学会（CSCO）2022版，分期为IIIB期-IV期（分期检查依据胸部增强CT、腹部超声/CT、颈部淋巴结超声/CT、头部核磁共振成像、全身骨扫描、全身PEC/CT）；2）一般情况良好，KPS评分70分以上；3）无手术、放化疗、免疫治疗绝对禁忌症；4）预计生存期大于3月；5）基础疾病稳定，对治疗不产生影响6）均自愿参加本研究；1.2排除标准：1）伴严重肝、肾、心功能障碍；2）骨髓合并骨髓抑制患者；3）其他基础疾病不稳定，需优先处理患者；4）研究期间病情急剧变化，无法继续参与研究者；2、治疗前完成病理或细胞学诊断和TNM分期。3、患者及家属签署知情同意书。4、将研究对象分成同步放化疗组和免疫联合组4.1同步放化疗组：1）非腺癌非小细胞肺癌紫杉醇135mg/m2d1，奈达铂75mg/m2d1，1周期21天；2）非鳞癌非小细胞肺癌培美曲塞500mg/m2d1,奈达铂75mg/m2d1，1周期21天；同步放化疗组在化疗第一天开始放疗，放疗期间3周1次化疗，直至放疗结束后继续，化疗重复。照射方案：使用直线加速器6MV-X调强放射治疗，放疗照射野为肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV），GTV指原发病灶及肿大淋巴结；CTV为GTV+8mm（腺癌）或6mm（鳞癌）再加上区域淋巴结引流区，PTV=CTV+6mm处方剂量为95%PTV接受剂量。原发病灶及累及野，放疗剂量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期间若出现骨髓抑制等对症处理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心脏V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。2.2免疫治疗联合组1）非腺癌非小细胞肺癌免疫药物（阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、纳武利珠单抗等）d1,紫杉醇135mg/m2d2，奈达铂75mg/m2d2，1周期21天；2）非鳞癌非小细胞肺癌免疫药物（阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、纳武利珠单抗等）d1，培美曲塞500mg/m2d2,奈达铂75mg/m2d2，1周期21天；同步放化疗组在化疗第一天开始放疗，放疗期间3周1次化疗，直至放疗结束后继续，免疫联合化疗重复。照射方案：使用直线加速器6MV-X调强放射治疗，放疗照射野为肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV），GTV指原发病灶及肿大淋巴结；CTV为GTV+8mm（腺癌）或6mm（鳞癌）再加上区域淋巴结引流区，PTV=CTV+6mm处方剂量为95%PTV接受剂量。原发病灶及累及野，放疗剂量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期间若出现骨髓抑制等对症处理。3、观察指标：观察不良反应（如放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等）发生情况。疗效评定：完成同步放化疗后评估，以及2周期治疗结束后评估对比，其中疗效包括完全缓解、部分缓解、稳定、进展等和缓解率对比（缓解率为完全缓解率和部分缓解率之和），随访生存期和了解生活质量等。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心脏V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。4、统计分析：采用SPSS20.0统计学软件进行分析，计量资料表示为（平均数+标准差），两样本t检验；计数资料表示为频数、构成比，无序分类行X2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05有统计学意义。5、汇总研究结果、发表文章，申请成功奖。根据入选标准和排除标准选入研究对象根据入选标准和排除标准选入研究对象同步放化疗组（x人）同步放化疗组（x人）免疫联合同步放化疗组（x人）观察不良反应，进行疗效评价，随访两组生存质量和生存期等。观察不良反应，进行疗效评价，随访两组生存质量和生存期等。使用科学统计方法使用科学统计方法统计数据，计算是否有统计学意义。数据汇总、结题、撰写论文、发表论文、申请成果奖项。数据汇总、结题、撰写论文、发表论文、申请成果奖项。(六)项目可行性分析1.本课题项目采用的研究方法科学、合理，技术路线清晰全面且容易实现，操作性强，操作过程易把控。2.本课题的治疗方案采用在经典的同步放化疗方案基础上实施，且经过大量研究证实同步放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的主要治疗方案，指南推荐广泛应用于临床。3.本课题组研究团队由长期从事肿瘤临床诊断治疗的高中级职称医务人员及资深研究员组成，拥有丰富的研究经验，具有较强的科研能力。4.肺癌发病率高，发病率逐年增长，近年来免疫治疗在各肿瘤中的治疗研究火热，故本课题研究免疫治疗联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌科学、可行，若能找出益于该类患者的更优治疗方案将有利于该类人群，使之获益。1.本课题研究对象为社会面患病率极高的肿瘤类型：肺癌，该疾病严重影响人类的健康，为人类生命健康带来极大危害，找出治疗该疾病的更优治疗方案的研究具有重大意义。2.本课题不仅在于研究疗效，更将安全性考虑其中，将不良反应纳入观察指标，让研究更科学，更符合伦理道德标准，真正做到“以人为本，以病人为中心”，而不是“以疾病为导向”，将人与疾病统筹研究。(包括与本项目相关的已完成的研究工作情况、专利申请等)工作积累和已取得的研究工作成绩我科着重研究晚期肺癌，前期查阅大量文献，汇总文献，并请专家指导，我科既往申请多项关于晚期肺癌研究，如市级、区级课题，得到市委、区委以及我院领导的大量支持，具有丰富的科研经验，拥有优秀的研究团队，收获比较丰厚的科研成果，形成成熟完善的研究思路、方法，对于此次科研项目能胜任，科研成果预计能为晚期肺癌的治疗带来新思路，切实获益于晚期肺癌患者。(二)已具备的工作条件，尚缺少的工作条件和拟解决的途径本课题的前期工作得到了重庆医科大学肿瘤学博士、博士生导师李少林教授的亲自指导，对于研究的科学性、合理性、研究方案的可行性以及研究意义的重要性均得到验证和肯定。我科于1995年建科，从事肿瘤诊治和放化疗工作已28年余。长期聘请重庆医科大学肿瘤学博士生导师李少林教授指导学科建设及临床研究工作。我科于2005年获巴南区B级重点专科。2014年被授予重庆市首批癌痛规范化治疗示范病房。2016年3月成为重庆市区域肿瘤规范化诊疗基地。2016年9月成功申建重庆市级临床重点专科。我科收治最多的肿瘤病种就是肺癌，且绝大多数也是局部晚期患者。我科工作人员均到重庆医科大学附一院、重庆市肿瘤医院接受专科培训，并掌握了各种肿瘤的诊疗指南及最新治疗进展。我院有完善的科研管理机构和管理机制。项目获立项后将由科教科进行科学化、规范化统一管理。实行课题负责人负责制，由课题负责人进行课题的具体组织和指导实施，项目负责人做到人员落实、计划落实、组织落实和经费落实，从而确保有计划、有步骤地开展科研工作。科教科将在经费匹配、时间、人员、仪器设备等方面保证项目的实施与完成，严格遵守国家相关政策对项目管理的有关规定，严格执行科研资金使用，督促课题负责人按计划认真开展研究工作，加强项目的中期检查制度和成果鉴定结项制度。预期取得的成果年度研究计划：1.2023年12-2024年2月，制定病例入组标准，拟定治疗计划和观察指标。2．2024年3月-2025年3月，实施治疗，观察疗效。3.2025年4月-2025年6月，统计数据、分析数据、撰写文章。主要考核指标：汇报研究进展及其研究中详细情况（年度书面汇报），在主流期刊发表文章至少1篇。项目研究计划2023年12-2024年2月定病例入组标准，拟定治疗计划和观察指。2024年3月-2024年3月实施治疗，观察疗效。2025年4月-2025年6月统计数据、分析数据、撰写文