质子泵抑制剂的临床应用与药学监护

关于质子泵抑制剂的临床应用与药学监护什么是质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（proton-pumpinhibitons,PPIs）能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。第2页,共75页，2024年2月25日，星期天作用机制

临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用第3页,共75页，2024年2月25日，星期天常用的几种质子泵抑制剂

第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑

第二代雷贝拉唑埃索美拉唑第4页,共75页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的药理作用

1.抑制胃酸奥美拉唑20-40mg/d

兰索拉唑30mg/d

泮托拉唑40mg/d

雷贝拉唑10mg/d

埃索美拉唑20-40mg/d服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%第5页,共75页，2024年2月25日，星期天不同药物的抑酸能力抗酸药胃内PH大于4时间仅为4小时H2受体拮抗剂胃内PH大于4时间为8小时质子泵抑制剂胃内PH大于4时间为18小时第6页,共75页，2024年2月25日，星期天2.抗幽门螺杆菌（HP）作用直接杀菌作用通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境提高胃内抗生素浓度第7页,共75页，2024年2月25日，星期天3.保护胃黏膜逆转HP抑制细胞生长的作用直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物第8页,共75页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的药动学奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）6085775289食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979896.397主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4CYP3A4次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19肾清除（%）72-8013-14809080第9页,共75页，2024年2月25日，星期天奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整无需调整无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用严重者慎用严重者慎用慎用，严重者日剂量20mg第10页,共75页，2024年2月25日，星期天第一代PPI的不足之处起效慢药动学的个体差异明显的药物相互作用第11页,共75页，2024年2月25日，星期天第二代PPI的优势

雷贝拉唑PKa值高，起效快，作用持久较少依赖细胞色素P4502C19酶代谢第12页,共75页，2024年2月25日，星期天埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体代谢由CYP3A4介导首过代谢率更低抑酸强，持久个体差异小第13页,共75页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的不良反应头痛腹泻、恶心、呕吐、肌痛、皮疹等第14页,共75页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的药物相互作用1.抑制胃酸分泌，胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收2.主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物的代谢第15页,共75页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的临床应用胃食管返流病消化性溃疡根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血其他

均与胃酸相关第16页,共75页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病

胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。第17页,共75页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病胃酸大量异位第18页,共75页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发第19页,共75页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治疗1.生活方式改变2.药物治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂(H2RA)和PPI等。促动力药物治疗:在GERD的治疗中,促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。3.手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见（2007，7,西安）第20页,共75页，2024年2月25日，星期天调整生活习惯对于存在NAB的GERD患者，改变生活方式是有益的。应避免睡前(2～3)h饱餐。多数反流发生在睡眠期前(1～1．5)h，睡前空腹可减少夜间酸反流的发生。睡眠时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位能减少反流发生的频率。第21页,共75页，2024年2月25日，星期天病例一患者，女性，45岁，间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。B超检查无异常。既往身体健康。诊断：反流性食管炎治疗：奥美拉唑20mgbidpo治疗一周后症状没有缓解第22页,共75页，2024年2月25日，星期天患者疗效不佳的原因是什么？医生的想法①抑酸不充分②存在酸以外因素诱发的症状;③症状不是反流引起的药师①用药方法②用药时间③药物代谢第23页,共75页，2024年2月25日，星期天病例二

患者，男性，反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：反流性食管炎第24页,共75页，2024年2月25日，星期天治疗方案：奥美拉唑肠溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn第25页,共75页，2024年2月25日，星期天夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（22∶00pm～06∶00am）胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象第26页,共75页，2024年2月25日，星期天夜间酸突破(NAB)的可能机制（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。第27页,共75页，2024年2月25日，星期天NAB的影响因素1.CYP2C19酶的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，直接影响PPIs的代谢，导致血药浓度的变化2.PPIs服用方式引起NAB出现的时间不同3.与幽门螺杆菌感染负相关夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗.

中国消化内镜杂志,2008,2(9-10)第28页,共75页，2024年2月25日，星期天肝药酶CYP2C19的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，其直接影响PPI的代谢，导致血药浓度变化。该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型EM和弱代谢型PM，其在不同的人种中各有特点，白种人中EM型占70％～75％，亚洲人中EM型占30％～40％，多数为PM型。第29页,共75页，2024年2月25日，星期天第1代PPI中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶CYP2C19为主要代谢途径，易受CYP2c19酶基因多态性的影响。第2代PPI中埃索美拉唑主要通过CYP3A4酶途径代谢，受CYP2C19酶的影响相对较小。雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受CYP2C19酶的影响。因而有理由假定，在强代谢型EM型个体中，正是由于PPI的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导致NAB发生的原因之一。第30页,共75页，2024年2月25日，星期天调整给药方式是减少NAB的方法之一PPIs只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs必须在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs时，应每日2次服用，服用时间在早餐和晚餐前在日剂量相同的基础上，每日2次服用比每日1次服用，NAB的发生率更少，抑酸作用更好第31页,共75页，2024年2月25日，星期天睡前加用H2RA胃内pH＞4的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1次；PPI晨起1次，睡前加用H2RA；PPI每日2次；PPI每日2次，睡前加用H2RA。第32页,共75页，2024年2月25日，星期天与幽门螺杆菌感染负相关国外多个研究显示：HP感染能增加PPI的抑酸效果，根除HP以后NAB发生率由40%上升至100%胃PH<4的最长时间由38分增加到180分第33页,共75页，2024年2月25日，星期天处方分析

患者，男性，29岁。反酸、烧心、胸骨后隐痛1月余,伴餐后上腹胀，嗳气，不伴腹痛，恶心，呕吐，胸闷，气短等。胃镜检查提示，反流性食管炎。医生处方：1.奥美拉唑20mgbidpo2.多潘立酮10mgtidpo第34页,共75页，2024年2月25日，星期天

目前研究提示，多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，两药应至少间隔1小时

第35页,共75页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡

消化性溃疡（pepticulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。第36页,共75页，2024年2月25日，星期天第37页,共75页，2024年2月25日，星期天AO无溃疡溃疡aa’bb’消化性溃疡病因攻击性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌

壁细胞聚集黏膜外伤幽门螺杆菌、NSAIDs自由基炎症黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)酸分泌过多或相对过多第38页,共75页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡的治疗目标消除病因解除症状促进愈合预防复发及防治并发症第39页,共75页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡的治疗一般治疗抑酸治疗

抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗-胃黏膜保护剂消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)第40页,共75页，2024年2月25日，星期天

胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3，每天维持18～20h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为6～8周，通常内镜下溃疡愈合率均在90％以上。新一代的PPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。

消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)第41页,共75页，2024年2月25日，星期天十二指肠球部溃疡胃溃疡H.pyloriNSAIDCancer

Other92%70%5%1%2%25%3%2%第42页,共75页，2024年2月25日，星期天

幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的增强而致病。定植因子尿素酶、鞭毛与螺旋形、黏附与粘附素致病因子尿素酶、空泡毒素、细胞毒素相关蛋白、热休克蛋白、脂多糖第43页,共75页，2024年2月25日，星期天H.Pylori根除适应症消化性溃疡早期胃癌术后胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007）第44页,共75页，2024年2月25日，星期天根除幽门螺杆菌的一线方案1.PPI/RBC(标准剂量)+A(1.0g)+C(0.5g)2.PPI/RBC(标准剂量)+M(0.4g)+C(0.5g)3.PPI(标准剂量)+B（标准剂量）+A(1.0g)+C(0.5g)4.PPI(标准剂量)+B（标准剂量）+M(0.4g)+C(0.5g)PPI:质子泵抑制剂,包括埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、兰索拉唑30mg奥美拉唑20mg，泮托拉唑40mgRBC:枸橼酸铋雷尼替丁350mg;B:铋剂,包括枸椽酸铋钾220mg或240mg、果胶铋240mg

A:阿莫西林;C:克拉霉素;M:甲硝唑;第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007）第45页,共75页，2024年2月25日，星期天PPI三联7d疗法仍为首选(PPI+两种抗生素)

各方案均为1日2次。疗程7d或10d

服药方法：PPI早晚餐前服用。抗生素餐后服用。第46页,共75页，2024年2月25日，星期天根除幽门螺杆菌的补救治疗PPl(标准剂量)+B(标准剂量)+M(0．4tid)+T(0．75bid)／T(O．5tid)PPl(标准剂量)+B(标准剂量)+F(0．1)+T(O．75bid)／T(0．5tid)PPl(标准剂量）+B(标准剂量)+F(0．1)+A(1．0)PPl(标准剂量)+L(O．5qd)+A(1．0)第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007）F：呋喃唑酮；T：四环素；L：左氧氟沙星；第47页,共75页，2024年2月25日，星期天四联疗法(PPI+铋剂+两种抗生素)仍为首选尽量避免重复初次治疗时的抗生素。各方案均为1日2次(除表中特别标明者)。疗程7d或10d在治疗过程中必须密切观察药物的不良反应。第48页,共75页，2024年2月25日，星期天NSAID相关性溃疡

流行病学调查显示，在服用NSAID的人群中，15％～30％可患消化性溃疡病，其中胃溃疡发生率为12％～30％，十二指肠溃疡发生率为2％～19％。

NSAID使溃疡出血、穿孔等并发症发生的危险性增加4～6倍，而老年人中，消化性溃疡病及并发症发生率和死亡率均与NSAID有关。

NSAID溃疡发生的危险性除与所服的NSAID种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄(大于60岁)、HP感染、吸烟及合并使用糖皮质激素药物或抗凝剂、伴心血管疾病或肾病等因素有关。第49页,共75页，2024年2月25日，星期天病史摘要：患者，男性，44岁，间断发作上腹痛，反酸、黑便十余年，空腹多发。进食后腹痛可缓解，近三日每日排黑便2~4次。伴头晕、乏力。查体：基本体征正常，无压痛反跳痛，肠鸣音亢进，实验室：血像稍高，血红蛋白7.5g/L，便潜血阳性。门诊胃镜：十二指肠球溃疡。临床诊断：十二指肠球溃疡伴出血第50页,共75页，2024年2月25日，星期天治疗用药法莫替丁20mgbid胶体果胶铋150mgtid琥珀酸亚铁0.2gtid第51页,共75页，2024年2月25日，星期天治疗分析1、抑酸剂、黏膜保护剂的选用2、铁剂的使用3、药物间的相互作用第52页,共75页，2024年2月25日，星期天

质子泵抑制剂治疗消化性溃疡伴出血较H2受体拮抗剂更可靠，起效更快，且安全性更好.

口服铋剂会胃内形成黑色的硫化物，会影响临床对出血是否停止的判断，因此不适合用于伴有出血的溃疡治疗。

第53页,共75页，2024年2月25日，星期天琥珀酸亚铁在酸性环境才能较好吸收，而抑酸剂改变胃内酸环境，降低胃酸水平，会影响到铁的吸收，因此不适宜同时使用。可换多糖铁复合物胶囊0.15或0.3qd第54页,共75页，2024年2月25日，星期天

对NSAID所致溃疡，如有可能，建议停用NSAID药物。不能停用NSAID药物者，长期使用PPI预防溃疡复发的效果显著优于H2RA。有1％～3％的高危人群使用环氧化酶2

（COX-2）抑制剂发生溃疡，（塞来昔布和尼美舒利、吡罗昔康和美洛昔康）因此对此类患者仍建议同时使用PPI维持治疗。对有心脏病危险者不建议使用COX-2抑制剂。消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)第55页,共75页，2024年2月25日，星期天病例四

患者男性，63岁，2月前因先心病，动脉导管未闭于心内科行动脉导管未闭封堵术，术后一直服用阿司匹林肠溶片0.1qd。患者3天前开始出现黑便，每天1至2次，患者无腹痛，呕吐，不伴有胸闷气短。平时偶有进食后中上腹不适，否认返酸嗳气。平素无烟酒嗜好，无药物过敏史。胃镜诊断：胃溃疡伴出血，幽门螺杆菌阴性诊断：1.胃溃疡伴出血，HP阴性2.先天性心脏病：动脉导管未闭PDA封堵术后第56页,共75页，2024年2月25日，星期天治疗方案1.停药阿司匹林2.奥美拉唑抑酸止血入院第三天患者大便转黄，心内科的医生会诊认为该患者需要3到6个月的抗凝治疗预防血栓的发生，鉴于该患者使用阿司匹林引起了胃溃疡，心内科的医生考虑换用氯吡咯雷。第57页,共75页，2024年2月25日，星期天

关于氯吡咯雷与PPI的相互作用氯吡格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小板作用,只有不到15%给药剂量的氯吡咯雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因编码的CYP450酶介导的代谢途径转化为有效的活性代谢物,奥美拉唑在肝脏中主要通过CYP2C19代谢,会与氯吡格雷的代谢产生竞争,从而减弱其抗血小板作用打破了长期以来认为PPI是安全的观点第58页,共75页，2024年2月25日，星期天

美国FDA于2009年1月26日与2009年11月27日曾两次发出警戒，其观点鲜明，即氯吡格雷与PPI不仅存在相互作用，而且除PPI外，还要高度警惕其他也可抑制或诱导CYP2C19的药物，或经CYP2C19代谢的药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响

2010年3月12日，美国FDA再次向医师、患者以及企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告:抗凝血药氯吡格雷(波立维)具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险第59页,共75页，2024年2月25日，星期天心脏科医师专家共识

发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的血栓和出血的风险对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI

最近有研究提示，氯吡格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事件发生率，因此应用时需全面评估受益和风险，个体化决定氯吡格雷联合PPI治疗的使用抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识第60页,共75页，2024年2月25日，星期天PPI抑制剂中对CYP2C19酶的影响，由强至弱排序依次为:奥美拉唑>兰索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷贝拉唑(最弱)。第61页,共75页，2024年2月25日，星期天1.继续使用阿司匹林2.如使用氯吡咯雷改用雷贝拉唑或泮托拉唑第62页,共75页，2024年2月25日，星期天上消化道出血以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。内镜检查是病因诊断中的关键第63页,共75页，2024年2月25日，星期天上消化道出血的治疗出血征象监测液体复苏止血措施内镜下止血抑酸药物：静脉使用PPI急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州)第64页,共75页，2024年2月25日，星期天止血凝血与PH相关

PH大于7.0血小板凝聚正常

PH小于5.4血小板不能聚集

PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝块

抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡第65页,共75页，2024年2月25日，星期天病例五

患者，男性，35岁。黑便3天，每天3次左右，量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：WBC10.9×109/L，中性粒细胞%67.7%，Hb105g/L。胃镜提示：胃溃疡（A1),HP(-)

诊断：胃溃疡伴出血第66页,共75页，2024年2月25日，星期天1.生理盐水100ml+奥美拉唑注射液40mgivgttbid2.5%葡萄糖注射液250ml+氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺1.0ivgttbid3.左氧氟沙星0.4ivgttqd第67页,共75页，2024年2月25日，星期天

止血药物：止血药