非小细胞肺癌脑处理

关于非小细胞肺癌脑处理脑转移是非小细胞肺癌常见临床现象

7-10%诊断时伴有脑转移

20-40%在疾病的不同阶段出现脑转移一旦脑转移对生活质量影响大脑转移的治疗总体水平仍较差脑对放射线耐受性低一些新药的有效性提高第2页,共80页，2024年2月25日，星期天NSCLC的PCI

局部晚期

晚期

晚期NSCLC伴脑转移的初次治疗

1）1-3个脑转移灶

2）多发性脑转移软脑膜转移第3页,共80页，2024年2月25日，星期天1)JClinOncol1995;13:1880/92.2)Cancer1999;77:2393/9.3)Cancer2001;92:160/4.4)JClinOncol1999;17:2700/9.5)JClinOncol2001;19:1344/96)Cancer2001;91:2394/400治疗方法病人数以第一原因治疗失败的粗发生率以第一原因治疗失败的实际发生率RT/CT®OPSWOG[1]10016%CT®OP®CT®RT,CALGB[2]4614%RT/CT®OP[3]4229%CT/RT/CT®OP[4]2829%42%CT®RT/CT5327%39%RT/CT[5]8215%20%CT®OP+-RT8222%OP+-RT[6]18611%新辅助化疗/放疗+手术或根治性化放疗综合性治疗IIIa-IIIbNSCLC的脑转移CT化疗RT放疗OP手术®序贯/同步第4页,共80页，2024年2月25日，星期天1)JAmMedAssoc1981;245:469/722)IntJRadiatOncolBiolPhys1991;21:637/43.3)JNeurooncol1984;2:253/94)CancerTherap1998;1:229/36研究PCI剂量病理类型无PCI的脑转移有PCI的脑转移中位生存(月)

无Vs有VALG[1]20Gy,10FSCCAC5/705/192/600/149.7Vs8.2RTOG[2]

[3]30Gy,10F30Gy,10FAC,LCAllNSCLCSCLC18/9314/516/168/942/460/198.1Vs8.4NASWOG[4]37.5/30Gy,15/13FAllNSCLC13/1151/11111.0Vs8.0局部晚期NSCLC脑预防性放疗的前瞻性研究结果第5页,共80页，2024年2月25日，星期天局部晚期NSCLC脑预防性放疗的临床III期研究（RTOG0214）IIIa或IIIb根治性治疗取得CR,PR或SD者分层随机临床分期（IIIa/IIIb)病理类型（鳞癌/非鳞癌）治疗（手术/非手术）PCI30Gy/15F，3W观察组PCI的开始时间：根治性治疗后16周内观察指标：OS计划入组：1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。JClinOncol201129:272-278.第6页,共80页，2024年2月25日，星期天356例患者中340例可以进行疗效评价。第7页,共80页，2024年2月25日，星期天结论：PCI能降低局部晚期患者的脑转移发生率，但不能提高生存疗效。第8页,共80页，2024年2月25日，星期天PCI?依据肿瘤生物学特性选择脑转移高危人群依据治疗选择性来筛选脑转移的高危人群第9页,共80页，2024年2月25日，星期天脑转移发的高危险因素腺癌和大细胞癌多于鳞癌T4多于N2-3，N2多于N0纵隔淋巴结为大块病灶者（直径>2cm)女性多于男性生存期长者第10页,共80页，2024年2月25日，星期天WhomaybenefitfromPCIamongststageIIINSCLCpatients?病人：200例III期入组（IIIa,47.5%;IIIb52.5%）

腺癌27%，鳞癌48.5%其他24.5%结果：中位随访时间15个月，2年OS

35%

2年脑转移发生率为23%年轻（<60岁）多见，腺癌多见年轻+腺癌者脑转移发生率：53.3%结论：脑转移发生高危因子为年轻和腺癌，有必要对这类人群探索PCI价值JBUON

201318(2):453-8第11页,共80页，2024年2月25日，星期天IdentificationofsubgrouppatientswithstageIIIB/IVNSCLCathigherriskforbrainmetastases目的:寻找脑转移发生的高危因子材料和方法：2006年1月到2011年11月连续性596例入组（I-IV）。其中IIIB/IV期：482例结果：36%患者在疾病某一阶段出现脑转移女性，<60和腺癌易发生脑转移不同危险组别脑转移率为：14-59%脑转移风险:年轻腺癌显著大于年龄大鳞癌者结论：此结果有助于早期发现脑转移高危人群LungCancer

2013

82

319-23第12页,共80页，2024年2月25日，星期天GenomiccopynumberalterationsassociatedwiththeearlybrainmetastasisofNSCLC18例NSCLC伴脑转移(腺癌12;鳞癌6)原发和脑转移灶应用探针技术检测基因拷贝数目变化（chromosomalcopynumberalterations，CNA）肺腺癌：增高：3q,5p,5q,6p,8q,9p,11p,15q,17q缺失：10q,22q肺鳞癌：增高：4q,12q缺失：9q肺腺癌：(5q35,10q23and17q23-24)区域拷贝数目变化与脑转移早期发生高度相关IntJOncol

201241(6):2013-20第13页,共80页，2024年2月25日，星期天SNPsintheTGF-βsignalingpathwayareassociatedwithincreasedriskofbrainmetastasisinpatientswithNSCLC检测了TGF-β信号传导途径上13个基因的33个SNP161例病人入组，39%为IIIb或IV。

初次诊断后24个月，60例出现脑转移（16例诊断时就存在）与脑转移发生相关GG表型:rs12913975(SMAD6)

TT表型:

rs4760259(INHBC)PLoSOne2012;7(12):e51713第14页,共80页，2024年2月25日，星期天AssociationsbetweenSNPinthePI3K-PTEN-AKT-mTORPathwayandIncreasedRiskofBrainMetastasisinPatientswithNSCLC目的:

观察PI3K-PTEN-AKT-mTOR信号传导途径的SNP状态与脑转移发生风险相关性能材料和方法:

外周血检测(PIK3CA,PTEN,AKT1,AKT2,andFRAP1)基因16个位点的SNP状态,315例入组结果:

GT/GGgenotypeofAKT1:rs2498804,CT/TTgenotypeofAKT1:rs2494732和AG/AAgenotypeofPIK3CA:rs2699887：这些SNP与脑转移发生风险相关结论：第一次提出mTOR信号传导途径SNP与脑转移发生相关，需要在今后研究中验证和据此进行分层进行预防脑转移的研究。ClinCancerRes

2013Nov15;19(22):6252-60第15页,共80页，2024年2月25日，星期天RiskfactorsofbrainmetastasesincompletelyresectedpathologicalstageIIIA-N2NSCLC217例中53例出现脑转移非腺癌同时转移淋巴结于受检淋巴结率≥0%者,

5年累积脑转移率:

57.3%RadiatOncol20127:119第16页,共80页，2024年2月25日，星期天临床研究Ⅲ期患者比例EGFR突变比例Ⅲ期EGFR突变比例总突变率突变患者中位RR突变患者PFS(月)突变患者OS(月)IPASS299/1217(24.6%)437/1217(35.9%)83/299(27.8%)261/437(60%)71%47%9.56.321.621.9FirstSIGNAL31/309(10%)96/309(31.1%)7/31(22.6%)42/96(43.8%)84.6%8.430.6NEJ00229/198(14.6%)75%31%10.85.430.523.6WJTOG340519/172(11.0%)62%32%9.26.330.9NROPTIMAL83%36%13.14.6NREURTAC58%15%9.75.219.319.5TKI治疗NSCLC总体疗效第17页,共80页，2024年2月25日，星期天Cancer2005103:2344-48观察了接受Gefitinib治疗有效者的治疗失败表型。1998-2002年在美国纪念医院接受Gefitinib治疗的139例晚期NSCLC进入本研究。21（15%）例取得部分缓解（均为腺癌）。21例有效者，初始治疗失败原因中7例为脑转移（脑实质5例，脑膜2例）。7例患者中5例表现为原发灶控制，但以脑部治疗失败为表现。第18页,共80页，2024年2月25日，星期天Erlotinib与WBRT同步应用目的:

erlotinib与WBRT同步应用是否能提高生存?材料和方法:未选择人群

erlotinib---erlotinib+WBRT---erlotinib维持结果：40例入组

RR

86%，

中位OS总体：11.8M

EGFRMutation已知的17例：(+9例)19.1M；(-8例)9.3M神经系统毒性和≥IV级毒性无增加，3例因为皮疹而减量结论:

erlotinib与放疗联合应用安全性好,即期疗效佳.未加选择人群中显示脑转移者突变比例大

JamesW.Welsh,JClinOncol

2013

31:895-902第19页,共80页，2024年2月25日，星期天FrequentcentralnervoussystemfailureafterclinicalbenefitwithepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsinKoreanpatientswithNSCLC目的：观察TKI治疗有效人群中中枢神经系统失败表型材料和方法：回顾性分析对TKI治疗有效人群的失败表型结果：

287例患者入组

TKI治疗有效人群中脑转移率较高多因素分析显示；对TKI有效人群脑转移率高结论：TKI治疗有效人群中脑转移发生风险较高，需要密切随访观察。Cancer2010;116(5):1336–43第20页,共80页，2024年2月25日，星期天JClinOncol201129:279-286Neurocognitivefunction(NCF)：

Mini-MentalStatusExamination(MMSE),ActivitiesofDailyLivingScale(ADLS)HopkinsVerbalLearningTest(HVLT)QOL：EORTC-QLQC30orQLQBN20结果：两组病人的生活质量无差异性。在MMSE和ADLS方面：两组间也无差异性但：在HVLT方面，患者回忆功能有明显下降第21页,共80页，2024年2月25日，星期天IncidenceofLeukoencephalopathy

AfterWBRTforBrainMetastases观察WBRT后脑白质病发生率2001年4月到2008年3月

111例接受WBRT白质病按照CTC3.0标准，一旦颅内肿瘤复发和进展患者作为结尾数据中位年龄60岁，中位随访时间3.8月111例中23例出现脑白质病(I8，II7，III8)随着随访时间延长发生率增加结论：随访期>6月的脑白质病发生率为34%，特别是年龄大者，因此WBRT时间剂量分割仍需要斟酌特别是对于预后较好者。IntJRadiatOncolBiolPhys.2013Apr1;85(5):1212-7第22页,共80页，2024年2月25日，星期天LeukoencephalopathyafterWBRTplusradiosurgeryversusradiosurgeryaloneformetastaticlungcancer材料和方法：37例WBRT+SRS,31例SRS

所有患者均存活１年以上

MRI上观察脑白质变化（T2/FLAIR）结果：在最后的脑MRI上变化

WBRT+SRS97.3%(25%II级;70.8%III级)

SRS

3%结论：单纯SRS后脑白质病发生率显著低，需要研究的是MRI所见与患者认知功能和生活质量关系Cancer

2013Jan1;119(1):226-32第23页,共80页，2024年2月25日，星期天IncidenceofsymptomaticbrainmetastasisfollowingradicalradiotherapyforNSCLC:istherearoleforPCI?目的：观察有症状的脑转移发生水平病人：455例接受根治性放疗的I-III期NSCLC进入本研究结果：6个月内出现脑转移率为3.7%(其中I

2.8%;II1.0%;III5.7%)在整个随访期内（中位时间16个月）有症状的脑转移发生率为7.9%结论：有症状脑转移发生率低于PCI后脑损伤水平BrJRadiol

2012Dec;85(1020):1546-50第24页,共80页，2024年2月25日，星期天IMRT剂量学分析：（IJROBP200769589-97）根据肿瘤转移灶分布分析，只有3.3%的肿瘤转移灶位于距离海马区5mm以内（IJROBP2007;68:971-7）PCI2.5Gy/F*12F海马剂量：６.1GyApracticaltechniquetoavoidthehippocampusinPCIforlungcancerRO2012102225–227第25页,共80页，2024年2月25日，星期天脑转移治疗总体概况单发转移或转移病灶为1-3个治疗手段：WBRT，手术、SRS多发性转移（转移灶≥4个）

WBRT仍为初始治疗第26页,共80页，2024年2月25日，星期天WBRT37.5Gy/15FSRS：24Gy（≦2cm）

18Gy（2-3cm）

15Gy（>3cm）第27页,共80页，2024年2月25日，星期天结论：

WBRT+SRS可作为单个转移病灶的标准治疗，可以考虑应用于2-3个转移病灶的治疗。Lancet20043631665-72第28页,共80页，2024年2月25日，星期天I级II级III级WBRT+SRS16.1月10.3月8.7月RTOGWBRT治疗数据7.1月4.2月2.3月502例脑转移应用WBRT+SRS治疗的多中心研究回顾性分析：SRS显著提高了RPA所有三个分级患者的治疗疗效

IJROBP200151426-34根据RPA分类，WBRT+SRS与WBRT的历史对照（RTOG数据）Radiosurgeryforpatientswithbrainmetastases:amulti-institutionalanalysis：stratifiedbytheRTOGrecursivepartitioninganalysismethod.第29页,共80页，2024年2月25日，星期天目的:评价手术或放射外科治疗后的全脑放疗的价值(PhaseIII)材料和方法:

无或有症状的脑转移，转移灶为1-3个，PS=0-2，接受手术切除或放射外科治疗后随机分为2组全脑放疗或观察组/观察的指标为PS评分达到2级的所需要时间。JCO2011Jan10;29(2):134-41AdjuvantWBRTVsObservationafterradiosurgeryorsurgicalresectionofonetothreecerebralmetastases:resultsoftheEORTC22952-26001study

第30页,共80页，2024年2月25日，星期天第31页,共80页，2024年2月25日，星期天第32页,共80页，2024年2月25日，星期天结论：转移灶数目在1-3个情况下，手术切除或放射外科治疗后辅助WBRT治疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展的致死率。但未提高患者总生存时间。第33页,共80页，2024年2月25日，星期天S+WBRTVsWBRT（单发）SRS+WBRTVsWBRTS+WBRTVsSSRS+WBRTVsSRS颅内局部控制率生存率

（单发）第34页,共80页，2024年2月25日，星期天LeukoencephalopathyafterWBRTplusradiosurgeryversusradiosurgeryaloneformetastaticlungcancer材料和方法：37例WBRT+SRS,31例SRS

所有患者均存活１年以上

MRI上观察脑白质变化（T2/FLAIR）结果：在最后的脑MRI上变化

WBRT+SRS97.3%(25%II级;70.8%III级)

SRS

3%结论：单纯SRS后脑白质病发生率显著低，需要研究的是MRI所见与患者认知功能和生活质量关系Cancer

2013Jan1;119(1):226-32第35页,共80页，2024年2月25日，星期天PostoperativeSRSWithoutWBRTforBrainMetastases:PotentialRoleofPreoperativeTumorSize目的：评价术后SRS的疗效，影响预后的临床因素病人：47例49个病灶手术后针对瘤床SRS1年，2年瘤床控制率：86%，67%1年，2年OS：53%；32%多因素分析显示：

术前肿瘤大小与颅内肿瘤控制，颅内远隔转移和挽救性WBRT使用率有关

GPA评分与OS相关；路内病灶数目多少与OS及其他临床预后指标无关结论：术后SRS是安全有效的，尤其是对小肿瘤IntJRadiationOncolBiolPhys201385650-5第36页,共80页，2024年2月25日，星期天SRSofthePostoperativeResectionCavityforBrainMetastasis:AFramelessLinearAcceleratorBasedCaseseriesandreviewofthetechniqueCTV:术后的空腔和可能残留的病灶，手术路径不包括在内PTV：0-3mm均有报道；剂量：依据治疗范围大小，通常为18Gy（≦2cm）开始时间：术后4-6周（术后空腔趋于恢复稳定）IJROBP20128295-101第37页,共80页，2024年2月25日，星期天TheclinicalutilityofprognosticscoringsystemsinpatientswithbrainmetastasestreatedwithradiosurgeryRadiotherOncol.2013Mar;106(3):370-4I级II级III级年龄<65≧65≧65KPS≧70≧70<70全身疾病控制与否控制未控未控颅外转移无有有病人所占%206515中位生存（月）7.14.22.3IJROBP199737745-51IJROBP199842155-9IJROBP200047993-9IJROBP2000471001-6脑转移的预后指数分类（RPA分类）第38页,共80页，2024年2月25日，星期天手术还是SRS?单发脑转移：

WBRT+SRS41例；S+WBRT111例（回顾性分析）结果：1）肿瘤控制WBRT+SRSS+WBRTP值1年局部控制率:87%56%<0.0011年生存率：61%53%>0.052）治疗副反应：两组相似3）多因素分析：影响局部控制因素：肿瘤直径影响生存因素：KPS，颅外转移，RPA,GPA结论：局部控制率高，生存疗效接近，再考虑到SRS非创伤性，因此单发转移多数建议采取SRSCancer2012118:1138-44第39页,共80页，2024年2月25日，星期天WhatIstheOptimalTreatmentofLargeBrainMetastases?

AnArgumentforaMultidisciplinaryApproach病人：97例直径>2cm

手术+术后瘤床SRS结果：中位OS15.6月，

1年瘤床控制失败率为9%，

1年颅内远隔部位转移率：53%多因素分析结果：治疗前肿瘤大小和一般情况评分是影响OS因素单发，肿瘤直径>2cm者，一般情况好者，手术+术后残腔局部放疗是可选择的。WBRT可以避免或延迟被应用IntJRadiationOncolBiolPhys201284688-93第40页,共80页，2024年2月25日，星期天PredictorsofSurvivalinContemporaryPracticeAfterInitialSRSforBrainMetastases材料和方法：

251例脑转移入组(肺癌占34%，黑色素瘤30%，乳腺16%)

SRS方式：初始单纯：62%;挽救性：22%;WBRT:13%;术后:3%结果：

中位颅内其他部位出现进展(DBF)时间10月，中位OS11月多因素分析：颅外病灶存在是预测DBF因子，肿瘤体积与局部控制（LC）相关，颅内转移灶数目与DBF，LC和OS无关结论：今后的临床前瞻性研究中需要将肿瘤体积作为分层变量IntJRadiationOncolBiolPhys201385656-61第41页,共80页，2024年2月25日，星期天手术还是SRS?更适合于手术：

1）手术能到达部位的

2）肿块较大，占位效应明显，伴有大片水肿者，手术较SRS更快和有效缓解症状。

3）小脑部位较大转移灶（直径〉2cm）

4）有应用激素不良或禁忌者更适合于SRS：

1）肿块≤3cm，边界清楚和外形规则

2）手术难以到达部位：脑干，基底结等第42页,共80页，2024年2月25日，星期天Aphase3trialofWBRTandSRSaloneVsWBRTandSRSwithTMZorerlotinibforNSCLCand1to3brainmetastases:RTOG0320IntJRadiatOncolBiolPhys201385(5):1312-8第43页,共80页，2024年2月25日，星期天Aphase3trialofWBRTandSRSaloneVsWBRTandSRSwithTMZorerlotinibforNSCLCand1to3brainmetastases:RTOG0320IntJRadiatOncolBiolPhys201385(5):1312-8第44页,共80页，2024年2月25日，星期天全脑放疗（WBRT）WBRT:不适合于手术或放射手术（SRS）的单发；或多发转移者；或一般情况差；或颅外疾病广泛；或颅外肿瘤无法控制者。WBRT基本疗效：中位生存期：3-6个月

1年生存率：10-15%

有效率（CR+PR）：60%

Oncologist2007;12:884-8第45页,共80页，2024年2月25日，星期天Meta分析：改变时间、剂量、分割并未提高疗效标准治疗：30Gy/10次或35Gy/14次分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性

Cochrane

Database

Syst

Rev2006;3:CD003869作者年份数量方法中位生存（月）HarwoodandSimson1197710130/10Vs10/14.0-4.3Kurtz2198125530/10Vs50/253.9-4.2Borgelt3198013810/1Vs30/10Vs40/204.2-4.8Borgelt419816412/2Vs20/52.8-3.0Chatani519867030/10Vs50/253.0-4.0Haie-Meder6199321618/3Vs36/6Vs43/134.2-5.3Chatani719947230/10Vs50/20Vs20/52.4-4.3Murray8199744554.4/34Vs30/104.51IJROBP197721091-4;2IJROBP19817891-5;3IJROBP198061-9；4IJROBP198171633-8；5StrahlentherOnkol.1986;162157-61；6RadiotherOncol.1993;26:111-6；7StrahlentherOnkol.1994;170:155-61；8IJROBP1997;39:571-4第46页,共80页，2024年2月25日，星期天WBRTwithaconformational

externalbeamradiationboostforlungcancerpatientswith1-3brainmetastasis:amultiinstitutionalstudy目的:观察WBRT后局部加量的疗效材料和方法:1996到2008年间,53例脑转移入组中位RPA,GPA分别为2,2.5;中位转移数:

1个中位WBRT剂量:39Gy;中位随访时间:12个月结果:中位OS:14.5个月治疗失败原因:脑13,远处29结论:

1)

WBRT后局部加量失败原因在于远处转移

2)年轻,一般情况好,无远处M会从WBRT后加量获益RadiationOncology2010,5:13第47页,共80页，2024年2月25日，星期天Apooledanalysisofarc-basedimage-guidedSIBRTforoligometastaticbrainmetastasesRadiotherapyandOncology2012102180–186病人：

2005年到2010年120例病人55%原发于肺方法：

WBRT+弧形旋转放疗SIB结果：多因素分析与OS相关的临床因素包括：原发于肺，其他部位有转移灶和治疗前一般情况差与颅内肿瘤控制因素：转移灶的累积体积。第48页,共80页，2024年2月25日，星期天减少WBRT所致脑放射性损伤的方法125I近距离治疗脑干细胞移植大脑海马区的保护动物试验显示：小剂量照射海马区就会造成脑记忆障碍。保护大脑海马区可行吗？（能达到保护的剂量学要求？是否会造成局部复发率提高？）

第49页,共80页，2024年2月25日，星期天IMRT剂量学分析：（IJROBP200769589-97）根据肿瘤转移灶分布分析，只有3.3%的肿瘤转移灶位于距离海马区5mm以内（IJROBP2007;68:971-7）第50页,共80页，2024年2月25日，星期天WBRTWithHippocampalSparing

andDoseEscalationonMultipleBrainMetastases:

APlanningStudyonTreatmentConcepts探讨在多发颅内转移情况下，在海马保护条件下行WBRT与转移灶同步加量放疗的可行性剂量学分析病人：转移灶数目：2-8个

SIB:WBRT30Gy/12F,颅内转移灶51Gy/12F

IntJRadiationOncolBiolPhys2012XXXXXSC:序贯加量，即完成WBRT后再小野加量SIB:WBRT同时小野加量第51页,共80页，2024年2月25日，星期天TMZ的临床应用作者病人数治疗方法即期疗效(CR+PR)中位生存安全性耐受性Antonadou2523TMZ+RT40Gy/20次+75mg/m2同步，6个巩固;RT40Gy/20次96%66%8.6月7.0月无差异无差异Verger4141TMZ+RT30Gy/10次+75mg/m2同步，2个巩固;RT30Gy/10次32%32%4.5月3.1月无差异无差异Antonadou：JCO2002203644-50；Verger：IJROBP200561185-91结论：TMZ与WBRT联合应用可能提高了即期疗效、提高了局部控制率。并未显著提高患者生存期。第52页,共80页，2024年2月25日，星期天两项力比泰®III期临床研究脑转移情况分析的研究53ClinicalLungCancer201213（1）24-30ScagliottiJCO2008;N=1725HannaJCO2004;N=571第53页,共80页，2024年2月25日，星期天研究结果脑转移发生率含力比泰®治疗组不含力比泰®治疗组P值总体(两项研究)3.2%(26of819)6.6%(52of785)0.002一线研究(Scagliotti研究)3.6%(22of621)6.5%(39of604)0.025二线研究(Hanna研究)2.0%(4of198)7.2%(13of181)0.023所有非鳞癌患者(两项研究)3.0%(18of602)7.3%(42of577)<0.001所有鳞癌患者(两项研究)3.7%(8of217)4.8%(10of208)0.635力比泰®治疗的OR

(95%CI)0.494

(0.32,0.75)54第54页,共80页，2024年2月25日，星期天研究结论力比泰®可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率虽然研究为回顾性的，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映了力比泰®可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生55第55页,共80页，2024年2月25日，星期天Pemetrexedandcisplatinasfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLCwith

asymptomaticinoperablebrainmetastases:

amulticenterphaseIItrial(GFPC07-01)AnnalsofOncology201122:2466–70多中心前瞻性临床II期病人：ECOG0-2,不适合于S或SRS

无症状

2008年9月到2009年5月

43例(7单发,36多发)27例按计划完成WBRT，16例未完成（5早期死亡,6例研究者决定，5例颅外病灶PD）化疗完成中位数4个，剂量强度96-98%

颅内RR：41.8%DCR：83.7%

中位PFS：4月，OS：7.4月副反应：58%III-IV结论：可以作为无症状性脑转移的一线治疗第56页,共80页，2024年2月25日，星期天Cancer2008113143-9目的：探讨了非小细胞肺癌同时伴有无症状脑转移，最佳治疗时序。化疗+WBRT还是WBRT+化疗？材料和方法：2002年8月到2005年11月，48例患者按照ECOG评分、颅内转移灶数目（<3，≧3），胸腔外和颅外是否有转移灶进行分层随机。化疗+WBRT组（A组）:WBRT+化疗组（B组）：化疗在WBRT完成后至少间隔2周开始应用化疗药物和疗程数：药物为健择加NVB。化疗应用6个疗程或化疗应用到进展或副反应不能耐受或患者拒绝。WBRT：30Gy/10次，第57页,共80页，2024年2月25日，星期天Cancer2008113143-9结果：化疗+WBRT组（25例）：所有均能完成WBRT（待肿瘤进展或完成6个疗程化疗）在WBRT前并未出现神经系统症状和体征进展WBRT+化疗组（23例）：4例患者在WBRT后分别因为一般情况下降或死亡而一次化疗也未接受。III-IV级白细胞下降更多见PFS分别为3.6月，4.4月OS分别为：9.1月，9.9月结论：对于非小细胞肺癌伴无症状和体征的脑转移可以考虑化疗+WBRT治疗模式。第58页,共80页，2024年2月25日，星期天绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对NSCLC疗效报道较少多数化疗药物对脑转移灶效果不佳

TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用TKI作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用第59页,共80页，2024年2月25日，星期天造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质JThoracOncol.2011;6:1287–1289第60页,共80页，2024年2月25日，星期天患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理JThoracOncol.2011;6:1287–1289第61页,共80页，2024年2月25日，星期天目的：观察TKI是否能作为一线药物用于不吸烟肺腺癌同时伴有无症状脑转移患者的治疗？材料和方法:2005年1月到2007年8月，23例韩籍患者进入本研究。一线药物为IRESSA或Taceva。服药至到疾病进展、不能耐受或拒绝。LungCancer200965351-4第62页,共80页，2024年2月25日，星期天结果：23例患者中，16PR，3SD，4PD。中位随访期21.8个月，PFS7.1，OS18.8月

11例接受了WBRT的挽救性治疗，WBRT开始时间距离初始治疗应用时间间隔中位值为19.3个月。结论：TKI对于不吸烟肺腺癌伴无症状脑转移患者无论对颅内还是颅外肿瘤均有效。在该类患者中何为最佳治疗模式值得进一步研究。LungCancer200965351-4第63页,共80页，2024年2月25日，星期天EfcacyofTKIforbrainmetastasisinNSCLCpatientsharboringeitherexon19or21mutation目的：前瞻性评估含19或21外显子突变NSCLC脑转移的TKI疗效材料和方法：开发、单中心、前瞻性临床II期研究

TKI药物为易瑞沙或特罗凯结果：28例患者入组23例PR,3例SD,DCR93%

中位PFS6.6月，中位OS15.9月

14例接受放疗挽救性治疗，放疗开始时间12.6月（7.6-17.6）两种TKI药物疗效无差异性结论：伴有敏感性突变的NSCLC脑转移可以考虑TKI为初始治疗。LungCancer201277556-60第64页,共80页，2024年2月25日，星期天APhaseIIstudyoferlotinibas2nd-linetreatmentinadvancedNSCLCwithasymptomaticbrainmetsafter1st-linechemo(CTONG0803)目的：观察一线治疗失败后无症状脑转移特罗凯治疗价值材料和方法：腺癌或EGFR突变的NSCLC同时伴有无症状脑转移；一线含铂的联合化疗2-6个疗程稳定的；预期寿命≧3个月；年龄18-75岁；ECOG0-2分。特罗凯150mg口服，1次/日直至到疾病进展和出现脑部症状结果：2008年6月到2010年4月48例进入本研究

1例自动退出研究，无法评价疗效。

16例无疾病进展，26例颅内病灶进展，5例颅外病灶进展中位PFS10.1个月，1年生存率74%

副反应：73%（其中G3/47.3%）AnnOncol.201324(4)993-9第65页,共80页，2024年2月25日，星期天PhaseIItrialofgefitinibalonewithoutRTforJapanesepatientswithbrainmetastasesfromEGFR-mutantlungadenocarcinoma目的:观察肺腺癌脑转移伴敏感突变者应用Gefitinib的疗效材料和方法:含有EGFR突变符合入组条件者,口服IRESSA直至到进展或不能耐受结果:

41例入组,RR率:87.8%,没有IV及以上副反应中位PFS

14.5M;中位OS:21.9M

(20例接受挽救性WBRT)结论:

Gefitinib有较好的治疗效应,Exon19为预后和预测因子LungCancer82(2013)282–287第66页,共80页，2024年2月25日，星期天四个临床研究的汇总研究组别入组人群中位PFS中位RR中位OSWBRTLungCancer20o965351-4(23例)亚裔不吸烟无症状多发性转移一线TKI7.170%18.811/23(19.3月)LungCancer201277556-60(28例)19,21EGFR突变一线TKI6.682%15.914/28(12.6月)AnnOncol.201324

993-9(48例)腺癌或EGFR突变无症状二线特罗凯10.158.3%18.931例进展(颅内26例)LungCancer201382282-7(41例)19,21EGFR突变一线TKI14.587.8%21.920/41(16月)第67页,共80页，2024年2月25日，星期天目的：观察易瑞沙+WBRT治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效材料和方法：2005年10月到2007年1月，21例初治疗的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗40Gy/20次，易瑞沙250mg,口服1次/天。结果：有效率为81%，疾病控制率为：95%

中位PFS10个月，中位OS13个月

86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。结论：本研究提示易瑞沙+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效。LungCancer200965198-203第68页,共80页，2024年2月25日，星期天MaKimP值入组病人状况初治初治入组病人：男：女吸烟：不吸烟鳞癌：腺癌219:1213:83:18231:220:230:230.0070.0000.201CR:PR:SD:PD4:13:3:10:16:3:40.053DCR95%83%PFS107.1个月OS1318.8个月QOL？？？？脑损伤？？？？WBRT基本疗效：中位生存期：3-6个月

1年生存率：10-15%

有效率（CR+PR）：60%Oncologist2007;12:884-8第69页,共80页，2024年2月25日，星期天

GefitinibAloneorwithConcomitantWholeBrainRadiotherapyforPatientswithBrainMetastasisfromNon-small-cellLung