药物代谢动力学讲解

核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY药物代谢动力学主讲人：周书春核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY目录01.

药物的跨膜转运02.药物的体内过程03.药动学基本知识及其重要参数教学目标掌握药物的体内过程及其影响因素；掌握药物半衰期及生物利用度等药动学参数的概念及意义。熟悉药物消除动力学过程及连续多次给药时血药浓度的变化规律。

了解药物的转运方式。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

一、药物的跨膜转运01核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY药理学的研究内容和任务药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物处置过程的科学。即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程和血药浓度随时间变化规律的科学。药代动力学核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY下山转运膜孔扩散

（一）被动转运顺浓度差或电化学差（如药物浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量1.滤过

水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。影响简单扩散的因素：(1)膜两侧的浓度差浓度差越大，转运速度越快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。(2)药物的脂溶性由于细胞膜是液态脂质结构，脂溶性大的药物就容易通过膜。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY2.简单扩散影响药物的脂溶性，所以简单扩散受药物的解离度的影响。药物的解离程度大多数药物是弱电解质pKa药物多数以非解离的分子态（脂溶性高）和解离的离子态（脂溶性低）二种型态混合存在。pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY药物在与其自身酸碱性相反的环境中,解离度大,极性高,脂溶性低,不易跨膜;药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。酸酸碱碱易吸收，酸碱碱酸易排泄药物在与其自身酸碱性相同的环境中,解离度低,极性小,脂溶性大,易跨膜。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY3.易化扩散

需要载体（通透酶，离子通道）不需要能量顺电化学差转运核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY0102

逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物,需要消耗能量;需要载体:许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（载体），控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。特点：①选择性；②饱和性；③竞争性。（二）主动转运（activetransport）核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

二、药物的体内过程02核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

14

体内药物浓度随时间变化的动力学规律

药物体内处置

(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)

核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEYabsorption（1）消化道吸收

（一）吸收顺浓度差或电化学差（如药物浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量1.药物自给药部位进入血液循环的过程

大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式通过胃肠道粘膜被吸收。

口服(peros)小肠粘膜舌下(sublingual)口腔粘膜直肠(perrectum)直肠粘膜核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY（2）注射部位的吸收静脉注射(intravenousinjection,iv)静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如吸入性全麻药，异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。

（4）皮肤吸收经皮给药可达到局部或全身疗效例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY0102单击此处添加图片说明文本不同给药途径，药物的吸收差异吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直肠﹥口服﹥粘膜﹥皮肤吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直肠﹥口服﹥皮肤首关消除(firstpasselimination)：口服药物在胃肠道吸收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。意义:调整剂量或改变给药途径,注射或舌下及直肠给药可避免。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY2.影响因素

（1）给药途径

010203123（2）药物的理化性质分子愈小,脂溶性愈大,则越容易被吸收。（3）药物的剂型不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不同。

核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY（4）吸收环境

①局部吸收面积

②血液循环情况

③局部环境PH值

④胃肠功能状态

药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY（二）分布（distribution）特点（5）竞争置换(1)可逆性(2)暂时失去活性(4)饱和性(3)不能通过细胞膜

1.血浆蛋白结合率大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY212342．器官血流量：决定分布速率;有些药物有再分布现象。3．药物与组织亲合力：决定分布的多少;有些药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，如碘主要集中在甲状腺。4．体液的pH和药物的理化性质：改变血液等体液的pH可影响药物的解离度，从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分布。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内，仅脂溶性高、分子量较小的药物可以穿透；但是脑内炎症时血脑屏障通透性增高。（1）血脑屏障（2）胎盘屏障（3）血眼屏障对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。全身给药时药物不能在眼内达到有效浓度，采取局部滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY5．体内屏障标题标题药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化(biotransformation)。（三）代谢大多数药物：失活少部分药物：活化或毒性增加活性

：可的松(无活性)

氢化可的松(有活性)；毒性

：非那西丁

对氨基苯乙醚(毒性

)。1．药物代谢的作用核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

2．药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。3．药物代谢步骤I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY特异性酶

非特异性酶(1)专一性酶特定的化学结构基团(2)非专一性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系,简称肝药酶;细胞色素P450单氧化酶系:细胞色素P450（CYP450)参与内源性物质和外源性物质的代谢.4.药物代谢酶系核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY01单击此处添加图片说明文本02单击此处添加图片说明文本(1)酶诱导某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导。(2)酶抑制某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、异烟肼等。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY5．药物代谢酶的诱导与抑制药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。大多数药物经肾脏，部分药物经由胆道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。（四）排泄(excretion)(1)(2)(3)■

(3)肾小管重吸收影响因素

(1)肾功能

(2)尿液PH值■

(1)肾小球滤过■

(2)近曲小管分泌以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY1.肾脏排泄胆汁排泄肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。2肠道排泄经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径.3其他途径排泄

肺、乳汁、唾液等。

4核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

二、药动学的基本概念03核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减少的过程称之为消除(elimination)。体内药物消除过程的规律可用以下微分公式表示：

dC/dt=

kCn

n=1：一级消除动力学

n=0：零级消除动力学核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY1.一级消除动力学体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线。大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级动力学规律消除。2.零级消除动力学体内药物在单位时间内在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。当血药浓度过高(即体内药量过多)时，已经超过机体的消除能力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的量消除。3.非线性动力学一些药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）表现为混合动力学，即在低浓度或小剂量时，按一级动力学规律消除；达到一定高浓度或大剂量时，按零级动力学规律消除。核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，当给药速度大于消除速度时称为药物蓄积4.药物蓄积核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY一级动力学消除的药物的t1/2

t1/2是常数（恒定的数值）(2)零级动力学消除的药物的t1/2零级动力学消除的药物血浆半衰期和血浆初始浓度成正比，即剂量越大，t1/2越长。t1/2不是常数（随剂量而改变）(二）消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间35（1)(2)(3)

确定给药间隔时间估计消除速度（5t1/2

）估计达到稳态浓度需要的时间（4～5t1/2）

核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY一级动力学消除的药物，t1/2的意义为：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少容积（mL或L）血浆中的药物被机体清除。若CL表示血浆药物清除率(plasmaclearance)，ke表示消除速率常数，则

CL=keVd

可分为肝清除率和肾清除率等；反映肝、肾功能状态。(三）清除率（clearance,CL）核工业卫生学校HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY非血管给药时,给予一定剂量药物后，实际进入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。