特发性血小板减少性紫癜讲稿

特发性血小板减少性紫癜讲稿特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP)是与免疫有关的出血性疾病，其特点是自发性出血，血小板减少，骨髓中巨核细胞增多或正常，巨核细胞的发育受到抑制，部分患者可查到血小板抗体或补体C3。特发性血小板减少性紫癜分为急性型与慢性型两种类型。在小儿患者中以急性型较多见，约占85%。其预后较成人为好。主要病死原因是颅内出血，可在起病早期4周内出现，病死率约为1%左右。由于本病的主要临床症状是皮肤、黏膜出现瘀点瘀斑，鼻出血，齿衄等，故属于中医学中的“血证”、“虚劳”、“肌衄”、“葡萄疫”等范畴。【中医病因病机】中医学认为本病病因有外感、内伤之分，两者均可导致血不循经，溢于肌肤，出现紫斑。外感者多由热毒内扰营血，灼伤血络，迫血妄行；内伤者多由脏腑气血虚损，气不摄血，或阴虚火旺，血渗于络脉之外。故其病机转归主要有虚实两端：外感风、热、燥、火、疫毒诸邪，迫血妄行，是为实证；内伤脾肾、气血不足是为虚证。两证在发生、发展过程中又常由实转虚或虚实夹杂。如开始火盛气逆，迫血妄行，但反复大量出血之后，阴血耗损，血失气伤，出现虚火内生，气虚血脱之虚象。虚证复感外邪，又可出现血热妄行之实象。因此，临床上常见虚实错杂之证。然而“血动之由，惟火惟气”，“动者多由于火，火盛则迫血妄行；损者多由于气，气伤则血无以存”。血的生成与脾、肾两脏关系最为密切。《灵枢·决气》说：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”脾胃主摄纳运化水谷精微，为生血之源。脾统血，脾气旺则统摄约束周身血液在脉管内正常运行而不致溢渗于血管外；肾主骨生髓，《素问·生气通天论》说：“骨髓坚固，气血皆从。”《灵枢·五隆津液别》也说：“五谷之精液和合为膏者，内渗于骨空，补益脑髓。”可见脾肾亏损乃是本病之根源。【病因和发病机制】1.病因约80%病儿在发病前3周左右有病毒感染史，多为上呼吸道感染，还有约20%患者的前驱病是风疹、麻疹、水痘、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、肝炎、巨细胞包涵体病等疾病。约1%病例因注射活疫苗后发病。2.发病机制：目前认为病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用而是有免疫机制参与；因为常在病毒感染后2～3周发病，且患者血清中大多数存在血小板表面包被抗体(PAIg)增加，引起血小板被吞噬细胞所破坏。急性型比慢性型抗体量更高，血小板破坏更多。有的患者同时发生血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血；新生儿患者约半数母亲患有同样疾病；这些现象都支持ITP是免疫性疾病。【病理】本病血小板减少是由于：(1)单核吞噬细胞系统(主要是脾，其次肝、骨髓)吞噬破坏附着PAIg的血小板(抗原、抗体和吞噬细胞结合)；(2)抗原-抗体复合物(CIC)：感染时，病毒或细菌抗原吸附于血小板膜表面，使其抗原性异化，导致机体产生相应抗体，形成的CIC与血小板结合；或者C3、C4可与血小板表面PAIg结合，使PAC3、PAC4增加，激活补体系统，从而介导血管内血小板破坏；③T细胞增加可直接或分泌淋巴因子杀伤血小板；④抗血小板抗体致巨核细胞损伤或血小板髓内破坏，循环血小板减少，以及附着PAIg的血小板不同程度功能异常及抗体损伤血管内皮等导致出血现象。【临床表现】1.症状和体征本病见于小儿各年龄时期，分急性(≤6个月)与慢性(＞6个月)两型。小儿时期多为急性ITP，多见于婴幼儿时期，7岁以后明显减少。春季发病数较高。既往无出血史，发病突然，出血严重，出血前不久或出血的同时往往患上呼吸道感染。慢性病例无明显年龄高峰但多见于学龄期，多数发病潜隐，出血症状较轻，约10%患者是由急性转为慢性。可依据病情分为四度：①轻度：血小板＜100×10e9/L而＞50×10e9/L，只是在外伤后出血；②中度：血小板≤50×10e9/L而＞25×10e9/L，尚无广泛出血；③血小板＜25×10e9/L而＞10×10e9/L，见广泛出血，外伤处出血不止；④极重度：血小板＜10×10e9/L，自发性出血不止，危及生命(包括颅内出血)。ITP出血的特点是皮肤、黏膜广泛出血，多为散在性针头大小的皮内或皮下出血点，形成瘀点或瘀斑；四肢较多，但也可为全身性出血斑或血肿；黏膜出血多见于鼻腔、齿龈和球结膜；严重者还可有内脏出血，如泌尿道、阴道等，甚至发生致命性颅内出血，少数尚有视网膜出血。除了皮肤、黏膜出血外，仅10%～20%患者有轻度脾大。2.常见并发症：特发性血小板减少性紫癜常见并发症主要有失血性贫血、颅内出血等。【实验室和其他检查】1.血象：血小板计数减少，急性型常低于20×10e9/L，甚至仅(2～3)×10e9/L，慢性型多在(30～40)×10e9/L，并有形态异常，如体积增大、颗粒减少或染色过深等。除少数患者因明显出血而引起贫血外，血红蛋白和白细胞大多正常。2.骨髓象：巨核细胞数正常或增多，急性型者幼稚型巨核细胞比例增多，慢性型者颗粒型巨核细胞比例增多。但两型中间型巨核细胞数均减少。血小板少见。3.血小板抗体测定：常用放免法或酶联法测定血小板表面PAIgＧ量，正常人1×106个血小板表面有1～11ng，而ITP患者血小板PAIgＧ为正常的4～13倍不等。流式细胞仪用抗人IgＧ抗体测定结合有IgＧ的血小板数，超过10%则为异常。4.血小板寿命测定：用51Cr标记血小板可测定其寿命，结果明显缩短。5.血小板功能测定：血小板第3因子活动度减低，血小板黏附和聚集功能亦减低。【诊断与鉴别诊断】一、诊断标准1)血小板计数＜100×10e9/L。2)骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。成熟障碍主要表现为幼稚型和(或)成熟型无血小板释放的巨核细胞比例增加，巨核细胞颗粒缺乏，胞浆少。3)有皮肤出血点、瘀斑和(或)黏膜出血等临床表现。4)脾脏无肿大。5)具有以下四项中任何一项：①肾上腺皮质激素治疗有效；②脾切除有效；③血小板相关抗体(PAIg、PAC3)或特异性抗血小板抗体阳性；④血小板寿命缩短。6)排除其他可引起血小板减少的疾病，如再生障碍性贫血、白血病、MDS、其他免疫性疾病以及药物性因素等。二、分型(一)急性型：起病急，常有发热，出血一般比较重，血小板数常＜20×10e9/L，病程≤6个月。(二)慢性型：起病隐匿，出血一般比较轻，血小板数常为(30～50)×10e9/L，病程＞6个月。三、鉴别诊断(一)再生障碍性贫血：表现为发热、贫血、出血三大症状，肝、脾、淋巴结不大，但一般贫血较重，白细胞总数及中性粒细胞多减少，网织红细胞不高。骨髓红、粒系统生血功能减低，巨核细胞减少或极难查见。(二)急性白血病：有白细胞异常和与出血量不平行的贫血，常有白血病细胞浸润引起的胸骨压痛和不同程度肝脾及淋巴结大，骨髓中白血病细胞＞30%。(三)过敏性紫癜：为对称性出血性斑丘疹，以下肢为多见，血小板不少，一般易于鉴别。(四)红斑性狼疮：早期可表现为血小板减少性紫癜，有怀疑时应查抗核抗体及狼疮细胞(ＬＥＣ)可助鉴别。(五)Ｅvans综合征：特点是同时发生自身免疫性血小板减少和溶血性贫血，Coomb试验阳性，病情多严重，多数患者经激素或脾切除治疗有效。(六)血栓性血小板减少性紫癜(TTP)：有血管内溶血指征。患者以贫血、肾脏损害、发热、精神异常和血小板减少为特点。【治疗】一、中医疗法(一)内治法本病重在辨其虚实，一般急性型多邪毒伤络、血热妄行之实证；慢性型多气阴两虚、血失生化统摄之虚证。治疗要针对血热、出血、血虚、血瘀诸证，实热者宜清热凉血止血；虚损者宜补气摄血，滋阴凉血。急性型主要在于廓清邪毒，使血络安宁；慢性型主要补益脾肾，使血有所化，髓有所生。瘀血不去，新血不生，出血不止，故活血化瘀不可少。当权衡轻重，各司其属。1.血热妄行 证候特点：发病前1～3周常有外感风热病史，起病多急骤，可有发热，紫癜红润鲜明，常密布成片，伴有鼻衄、齿衄，偶有尿血，面目红赤，心烦口渴，便秘尿赤，舌红苔黄，脉数浮滑。治法：清热解毒，凉血止血。方药：犀角地黄汤加减。水牛角、生地黄、牡丹皮、赤芍、侧柏叶、三七粉、大蓟、小蓟。2.阴虚火旺证候特点：皮肤、黏膜散在瘀点、瘀斑，下肢尤甚，时发时止，齿鼻衄血，血色深红，低热盗汗，手足心热，心烦颧红，口干咽燥，舌红，苔少乏津，脉细数。治法：滋阴降火，凉血宁络。方药：茜根散加减。生地黄、山萸肉、女贞子、旱莲草、牡丹皮、赤芍、茜草根、侧柏叶、知母、黄柏。3.气不摄血证候特点：皮肤散发瘀点、瘀斑，斑色淡红，下肢尤甚，时发时止，伴有鼻衄、齿衄，面色萎黄或苍白无华，爪甲淡白，神疲乏力，食欲不振，大便溏泄，头晕心悸，舌淡白，苔薄，脉细弱，指纹淡红。治法：补气摄血。方药：归脾汤加减。黄芪、党参、白术、当归、茯苓、三七粉、棕榈炭、血余炭。4.脾肾阳虚证候特点：皮肤紫癜色暗，以下肢为多，鼻衄或齿衄或肌衄，形寒肢冷，面色白或少华，头晕气短，精神困倦，纳少便溏，舌淡或有瘀点，苔薄白，脉沉或细弱。治法：温补脾肾，养血生髓。方药：右归丸加减。生地黄、熟地黄、山药、枸杞子、山茱萸、菟丝子、鹿角胶、龟板胶、巴戟天、补骨脂、肉苁蓉、制首乌、当归、旱莲草。5.瘀血留络证候特点：紫癜色紫暗，有瘀块，或血肿严重，经久不消，或有腰痛，痛处固定，齿龈及眼周紫黑，舌紫黯或有瘀点、瘀斑，苔薄，脉细涩。治法：活血化瘀，祛瘀生新。方药：桃红四物汤加减。桃仁、红花、川芎、当归、熟地、鸡血藤、丹参、穿山龙。(二)其他疗法1.辨证使用中成药(1)归脾丸：功能健脾益气，适用于气不摄血型。(2)补中益气丸：功能健脾益气，适用于脾气虚弱者。(3)知柏地黄丸：功能养阴清热，适用于阴虚内热型。(4)静脉点滴川芎嗪注射液：功能活血化瘀，适用于瘀血出血型。(5)静脉点滴参麦注射液：功能大补元气，适用于严重出血患者。2.针灸疗法(1)针刺主穴取足三里、曲池，配穴取血海、合谷。一天1次，3次为一个疗程，共用五个疗程。(2)艾灸主穴取八、腰阳关。艾柱隔姜灸。每次45min，一天1次。二、西医治疗(一)急性型1.一般疗法(1)适当限制活动，避免外伤；(2)有或疑有感染者，酌情使用抗生素；(3)避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林等。2.糖皮质激素(1)可用于皮肤出血点多、血小板＜30×10e9/L的患者。一般采用泼尼松每日60mg/m2［1.5～2mg/(kg·d)］，分次服，视病情逐渐减量，疗程一般不超过4周。或泼尼松4～8mg/(kg·d)，分次服，连续7天后停药。或用氢化可的松每日400mg/m2，或地塞米松每日10～15mg/m2静脉点滴，待出血好转再改为泼尼松每日60mg/m2。(2)严重出血(如消化道出血，鼻出血)或皮肤散在出血点，但血小板＜(10～15)×10e9/L的初始治疗患者采用：地塞米松1.5～2mg/(kg·d)，加入葡萄糖液静脉滴注，连续3～7天；或甲泼尼龙15～20mg/(kg·d)，2～3h滴完，连用3天后，改泼尼松1～2mg/(kg·d)口服，待出血减轻，血小板上升后减量，停药。疗程一般不超过4～6周。糖皮质激素的不良反应有高血压、胰岛素依赖性糖尿病、库欣综合征等。用药期间应密切观察，发现以上不良反应应及时减量，对症处理。3.输大量丙种球蛋白：适用于重度出血患者又合并感染或激素治疗无效者，按每日0.4g/(kg·d)，每日1次，连用5天为一个疗程，或每次4.血小板输注：血小板＜10×10e9/L，有严重出血或有危及生命的出血需紧急处理者，可输注血小板，每次0.2～0.25U/kg，隔日一次，至出血减轻，血小板达到安全水平(＞30×10e9/L)。同时给予激素或IVIG，可以提高疗效。5.红细胞输注：此法适用于急性失血性贫血者。(二)慢性型1.肾上腺皮质激素：首选泼尼松，一般每日0.5～1mg/(kg·d)，分1～3次口服，出血严重可选用氢化可的松或地塞米松，用法同急性型，用3～4周，待出血症状改善，血小板上升平稳后，逐渐减量，可每1～2周减1/4量，隔日清晨1次口服，以最小剂量维持，达到出血消失，但不一定待血小板恢复正常，总疗程6～12月。治疗3～4周无效者改用其他治疗。2.IVIG：同急性型治疗，或IVIG1～2g/kg，静脉点滴，2～3周一次。3.免疫抑制剂：皮质激素治疗无效或依赖大剂量皮质激素维持者，可选用下列药物。长春新碱1.5mg/m2或0.05mg/kg，每周一次静脉点滴，连续4～6次。环磷酰胺2～3mg/(kg·d)，分3次口服，8周无反应停药。有效者持续应用6～12周。硫唑嘌呤每日1～3mg/kg，分3次口服，用1至数月可见效。4.其他药物：达那唑15～20mg/(kg·d)，分次口服，一般2～4个月出现疗效，也可联合泼尼松口服。大剂量维生素C2～3g/d，静脉点滴7～14天，或2～3g/d口服，连续2～3个月。α-干扰素，3万～6万U/kg，皮下注射，每周3次，连续4周；或10万U/kg，皮下注射，每周2次，连续12周。5.脾切除：指征：①经以上正规治疗，仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者。②病程＞1年，年龄＞5岁，且有反复出血，药物治疗无效或依赖大剂量皮质激素维持，骨髓巨核细胞增多者。③病程＞3年，血小板持续＜30×10e9/L，有活动性出血，年龄＞10岁，药物治疗无效者。【附录】一、古代医籍精选《医宗金鉴·外科心法要旨》：“此证多因婴孩感受瘟疫之气，郁于皮肤，凝结而成，大小青紫斑点，色状若葡萄，发于遍身，唯以腿胫居多。”《医学入门·肌衄》：“血从汗孔出者，谓之肌衄。”《丹溪心法·斑疮》：“阴证发斑，亦出胸背，又出手足，亦稀少微红。”《金匾要略方 《婴童类萃·失血论》：“凡治此症，视何经受病，先以顺气为主，降火次之，气顺则血归于经，火降则血自止。”《丹溪心法·卷二·斑疹》：“内伤斑者，胃气极虚，一身火游行于外所致，宜补以降。”《景岳全书·血证》：“凡治血证，须知其要，而血动之由，惟火惟气耳!故察火者，但察其有火、无火，察气者，但察其气虚、气实。知此四者而得其所以，则治血之法无余义矣……火盛逼血妄行者，或上或下，必有火脉火证可据，乃可以清火为先，火清而血自安矣。宜芩、连、知、元参、栀子、童便、犀角、天花粉、生地、芍药、龙胆草之属。择而用之，如阳明火盛者，须加大黄，如热堕于上，火不能降者，于清火药中须加泽泻、木通、栀子之属导之泻之，则火可降，血可清也。”“凡诸口鼻见血，多由阳盛、阴虚，二火逼血而妄行诸窍也。……盖血随气上，则有升无降，故惟补阴抑阳，则火清气降，而血自静矣。”论·惊悸吐衄下血胸满瘀血病》：“衄家不可汗，汗出必额上陷脉紧急，直视不能，不得眠。”二、中医临床与实验研究特发性血小板减少性紫癜有急、慢性之分，其病因病机和转归迥然不同，王镜认为，素体特异，脾肾虚损是本病发病基础。柯微君提出本病虚实并存，“虚”常见有阴虚、气阴两虚和脾肾两虚，“实”常见热和瘀［1］。李志田认为，急性ITP多因热毒内伏或阳明内热炽盛，以致化火动血，迫血妄行而发病；慢性ITP则多因气血亏虚，不能统血而发病，以脾肾亏虚最常见［］。黄振翘结合临床特点总结得较为具体，认为ITP急性期或慢性急性发作期，多因外感热毒或热伏营血，以致火盛动血，灼伤脉络，临床以实证为主。部分实证病例随病情发展，火热之邪伤气耗阴可转为慢性。慢性则多数病例开始发病即为慢性，脾肾亏损为其发病基础［3］。治疗方法分辨证施治与辨病施治两大类，前者有两种形式，一是不固定处方，辨证分型施治，也有人在辨证施治的基础上加入特效药来治疗ITP。如薛芳芳将23例ITP分为四型，在辨证施治基础上加商陆［4］。二是固定基本方，随证加减，按主方功用有如下几类：一类以健脾益气、清热活血之品组方，随证加减，代表方有张义生的栀子地黄汤［3］，其特点是取当归补血汤为主，配以清热活血之品。另一类从脾肾论治，随证加减，代表方有黄振翘的益气补肾泻火方［5］。还有一类则以治标的清热活血止血之品为主方，再根据脏腑辨证随证加减，代表方有叶明的重用仙鹤草、生地方［6］。梁冰选择证属肝胆郁火、迫血妄行的ITP32例，用柴胡木贼汤舒肝利胆、清热凉血，获得较好疗效［3］。辨病施治不以辨证分型为指导，固定一方针对ITP治疗，单方单药有白云山制药厂的江南卷柏片(原名紫癜清)，显效率13.3%，总有效率75.53%，与泼尼松对照组总有效率相近［7］。复方有双补脾肾为法的锁阳冲剂［8］，有以益气摄血立法的血宁Ⅱ号［3］，有益气健脾、养血宁络的归脾汤合四生丸组方［9］等，临床疗效均较理想。(二)实验研究1993年以前，因为没有适当的ITP动物模型，少量药效学实验往往用白消安、X线照射或环磷酰胺等方法造成骨髓抑制动物模型进行研究［7、10］，但这类动物模型ITP发病机制不尽一致，不能用来研究中药治疗ITP疗效机制。现已成功地建立了ITP小鼠模型［11］，并应用于中药治疗ITP的药效学实验，为了解ITP发病机制及药效学研究奠定了基础。目前，正尝试ITP病证结合动物模型的建立，促进ITP中医发病机制、中药筛选及中药免疫调控机制的探讨。三、中西医结合思路1)ITP已有全国统一的诊断标准和疗效标准，中医临床只有严格按此标准研究才能使结果具有横向可比性，使中医的临床疗效得到医学界的公认。2)中医辨证分型应尽量统一，并具有现代免疫学公认指标，使标准客观化，以便对中医治疗ITP的确切疗效做出判断。3)中医对ITP的升血小板及止血功能不及西医迅速，但对于病情属轻、中度的疗效较好，对于重度或极重度的则需中西医结合治疗才能缓解。对于慢性ITP，中医治疗较西医有明显优势，通过调理脾肾、减少复发、改善预后，故应科学地进行中西医结合治疗，发挥中医药综合治疗本病的优势，使之既能迅速控制病情，提高疗效，又能缩短疗程，稳定疗效，还可降低西药的不良反应。四、病例分析患儿，男，7岁。以全身出现皮下瘀斑1周为主诉住院。入院时症见全身散在皮下出血斑，压之不褪色，色泽较鲜红，不高出皮肤，精神较疲倦，无发热、咳嗽、咽痛、腹痛等，二便调。体查：面色苍黄，全身散在皮下瘀斑，压之不褪色，心、肺无异常。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未扪及。四肢关节无疼痛、畸形。舌质尖边红、苔黄，脉滑。入院急查外周血象：WBC58×109/L，RBC389×109/L，PLT78×109/L。大小便常规无异常。初步诊断：中医：紫癜(血热妄行)；西医：特发性血小板减少性紫癜。治疗计划：1)按出血性疾病常规一级护理。2)普食(忌辛热肥厚之品)。3)进一步检查：PLT功能检查、凝血功能检查、补体检查、肝肾功能、肝脾B超等及其他常规检查。4)中医辨证论治：热者寒之为则，立清热凉血止血为法，方选犀角地黄汤加减。水牛角30g牡丹皮12g茜